Развитие половой системы - длительный процесс, который не завершается в эмбриональном периоде, а продолжается после рождения, вплоть до достижения организмом половой зрелости. Главный признак нарушений половой дифференцировки - наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

Этапы и механизмы половой дифференцировки.

Формирование полового тракта в эмбриогенезе определяется взаимодействием трех групп факторов: генетического механизма, внутренних эпигенетических факторов (ферментные системы, гормоны) и внешних эпигенетических факторов, отражающих влияние внешней среды.

В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).

Генетический пол зависит от кариотипа зиготы. Кариотип 46,XX соответствует женскому полу, а 46,XY - мужскому. Причины нарушений генетического пола:

1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X-хромосом (например, 46,X).

2. Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.

3. Точечные мутации генов на половых хромосомах, например - мутации гена SRY на Y-хромосоме.

Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации - методами молекулярной генетики.

Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки - предшественники оогониев и сперматогониев. На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения - половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5-6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички - если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек.

1. Развитие яичек. На 6-7-й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества - в клетки Лейдига. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига - тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).

2. Развитие яичников. На 7-й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5-6-му месяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка, а остальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1-е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий - гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17-20-й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников. Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы.

Нарушения гонадного пола

1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой - яичник.

2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.

3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:

а. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.

б. Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.

4. В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:

а. Из оогониев не образуются ооциты I порядка.

б. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Тернера (кариотипы 45,X или 46,X).

в. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.

Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.

5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы.

Развитие половых протоков. К 4-й неделе эмбриогенеза рядом с половыми тяжами из мезодермы образуются парные вольфовы (мезонефральные) протоки, а к 5-й неделе латерально от них формируются мюллеровы (парамезонефральные) протоки.

Дифференцировка вольфовых протоков. Если рядом с вольфовым протоком находится нормальное яичко, то между 9-й и 14-й неделями из этого протока формируются придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Дифференцировку вольфова протока стимулирует тестостерон, секретируемый клетками Лейдига. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.

Дифференцировка мюллеровых протоков. Если рядом с мюллеровым протоком находится нормальное яичко, то этот проток на 9-10-й неделе эмбриогенеза дегенерирует. Дегенерация обусловлена фактором регрессии мюллеровых протоков - гликопротеидом, который секретируют клетки Сертоли. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков нарушены или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.

Развитие наружных половых органов. Фенотипический пол новорожденного определяют именно по наружным половым органам. Их развитие происходит одновременно с развитием мочевых путей и дистальных отделов ЖКТ.

1. К 3-й неделе эмбриогенеза формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку. Спереди от нее образуется непарный половой бугорок, латерально - две половые складки. К 6-й неделе клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8-й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно-прямокишечный канал сзади. Половые складки разделяются на 2 пары складок: мочеполовые складки, расположенные медиально и окружающие мочеполовую бороздку, и губно-мошоночные складки, расположенные латерально. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок) и агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.

2. Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8-й недели эмбриогенеза. Направление развития наружных половых органов определяется половыми гормонами, прежде всего - тестостероном.

а. У плода мужского пола тестостерон, образующийся в яичках, с кровью достигает полового бугорка, где превращается ферментом 5альфа-редуктазой в дигидротестостерон. Этот гормон действует на рецепторы андрогенов и вызывает быстрый рост полового бугорка. Мочеполовая бороздка смещается вперед, ее края (мочеполовые складки) срастаются и к 12-й неделе формируется губчатая часть мочеиспускательного канала. Губно-мошоночные складки срастаются в каудальном направлении, образуя мошонку. Формирование губчатой части мочеиспускательного канала заканчивается к 4-му месяцу эмбриогенеза, когда эктодерма полового члена инвагинирует в просвет мочеиспускательного канала. Этот процесс нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).

б. У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Половой бугорок превращается в клитор, который может увеличиваться под действием андрогенов не только во внутриутробном периоде, но и после рождения. Мочеполовые складки остаются на прежнем месте и образуют малые половые губы. Губно-мошоночные складки увеличиваются, не смещаясь, и превращаются в большие половые губы, а мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища. Положение наружного отверстия мочеиспускательного канала определяется к 14-й неделе эмбриогенеза. На более поздних сроках эмбриогенеза андрогены уже не способны вызывать срастание губно-мошоночных складок и смещение мочеполовых складок вперед. Таким образом, избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14-й недели он вызывает гипертрофию клитора, увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14-й недели - только гипертрофию клитора.

Клиническая картина.

Одним из хромосомных синдромов, протекающих с нарушениями полового развития, является синдром Шерешевского - Тернера.

Синдром Тернера - это клиническое проявление аномалии одной из X-хромосом у женщин. Синдром Тернера в 60% случаев обусловлен моносомией X-хромосомы (кариотип 45,X), в 20% случаев - мозаицизмом (например, 45,X/46,XX) и в 20% случаев - аберрацией одной из X-хромосом (например, 46,X). Распространенность синдрома Тернера, обусловленного полной моносомией X-хромосомы (45,X), среди детей, родившихся живыми, составляет 1:5000 (у девочек 1:2500). Плоды с кариотипом 45,X спонтанно абортируются в 98% случаев. Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие фенотипические признаки: Отставание в росте особенно заметно в пубертатном периоде. Рост редко достигает 150 см. При осмотре обращает на себя внимание общая диспластичность, дети коренастые (низко посаженная голова, короткая шея, бочкообразная грудная клетка с широко раставленными сосками и вдавлением в области грудины /щитовидная грудь/) Для больных с синдромом Шерешевского - Тернера характерно: короткая шея с широким основанием, низкая граница роста волос на шее сзади, крыловид-ные кожные складки от затылка к надплечьям, так называемая "шея сфинкса". Выделяют следующие особенности лицевого черепа: микрогнатия, ретрогнатия, птоз, эпикантус, деформированные и низко расположенные уши. Мозговой череп относительно больше лицевого. В некоторых случаях наблюдается вальгусная девиация локтевых и коленных суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, деформации ногтей глубоко сидящих в ногтевом ложе. На коже много пигментных пятен, витилиго. Легкое припухание кончиков пальцев (подушечки). Интеллект снижен. Половой инфантилизм проявляется в пубертатном периоде: нет вторичных половых признаков, молочные железы не развиваются, вторичное оволосение отсутствует или скудное, недоразвиты половые губы, влагалище и матка. Слизистая оболочка вульвы и влагалища сухая, ее эпителиальный покров тонкий

Цитогенетические варианты синдрома. У больных с кариотипом 45,X обычно отсутствует отцовская X-хромосома; возраст матери не является фактором риска. Кариотип 45,X в большей части случаев обусловлен нерасхождением половых хромосом в 1-м делении мейоза (в результате в зиготу попадает только одна X-хромосома), реже - нарушениями митоза на ранних стадиях дробления зиготы. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих две X-хромосомы (45,X/46,XX), X- и Y-хромосомы (45,X/46,XY) либо клоны с полисомией X-хромосомы (например, 45,X/47,XXX). Иногда наблюдаются транслокации между X-хромосомой и аутосомами. Транслокации и наличие дополнительных клеточных линий у больных с мозаицизмом сильно влияют на формирование фенотипа. Если имеется клон клеток, несущих Y-хромосому, то в зачатках половых желез с одной или с обеих сторон может присутствовать гормонально-активная ткань яичек; наблюдаются наружные половые органы промежуточного типа (от гипертрофированного клитора до почти нормального полового члена). Возможные аберрации X-хромосомы при синдроме Тернера: изохромосома по длинному плечу , в редких случаях изохромосома по короткому плечу ; концевая делеция длинного плеча или делеция всего длинного плеча (Xq –), концевая делеция короткого плеча или делеция всего короткого плеча (Хр –); концевая перестройка X-хромосомы ; кольцевая X-хромосома . Если аберрантная X-хромосома инактивируется, аберрация может вообще не проявляться в фенотипе или проявляется не полностью. В последнем случае аберрация частично компенсируется присутствием нормальной X-хромосомы (эффект дозы гена). Аберрации X-хромосомы нередко сочетаются с мозаицизмом, т. е. с наличием клона клеток 45,X [например, 45,X/46X,i(Xp)]. При транслокации между X-хромосомой и аутосомой кариотип может быть сбалансированным или несбалансированным. Даже если транслокация сбалансирована, частота пороков развития или умственной отсталости повышена. Нормальная X-хромосома при X-аутосомной транслокации обычно инактивируется. В редких случаях у больных с синдромом Тернера (в том числе у больных с мозаицизмом с клоном клеток 45,X) выявляется аберрантная Y-хромосома. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Тернера невелик, за исключением тех случаев, когда у одного или обоих родителей имеется наследуемая X-аутосомная транслокация или когда мать несет клон клеток 45,X.

Характерные признаки синдрома Тернера у новорожденных - лимфатический отек конечностей и пороки сердца (встречаются примерно у 20% больных). Масса тела детей с синдромом Шерешевского - Тернера при рождении меньше нормы. Задержка роста проявляется в любом возрасте, в отдельных случаях с рождения. Пороки в 75% случаев представлены дефектами межжелудочковой перегородки или коарктацией аорты. Кроме того: стеноз аорты, легочной артерии, подковообразная почка, двойные лоханки и мочеточники, ротация, гипоплазия почки. Необходимо обследовать любую девочку или женщину с сильной задержкой роста, даже если другие признаки синдрома отсутствуют. Другие показания для обследования: задержка полового развития, изолированная задержка менархе, дисменорея, бесплодие, повторные самопроизвольные аборты (3 и более), преждевременная менопауза. При УЗИ матка инфантильная, гипоплазирована, придатки в виде тяжей. Рентгенологическое исследование кистей и лучезапястных суставов выявляет отставание дифференцировки костей (костный возраст отстает на 2 - 4 года), гипертрофический остеопороз. На краниограмме гиперпневматизация пазух основной кости. Пневмопельвиограмма - резко гипоплазированная матка и тяжи в местах расположения яичников. Повышение гонадотропной активности, особенно ФСГ в пубертатном периоде (9 - 13 лет), максимальный объем функциональной активности к 16 - 17 годам. Секреция ЛГ имеет такой же характер, но его уровень обычно составляет 1/2 - 1/6 уровня ФСГ. Резкое увеличение ЛГ и ФСГ с частыми хаотичными десинхронизированными колебаниями, сохраняется обратная связь в системе гипофиз - гонады, неоходима эстрогенотерапия. Экскреция эстрогенов низкая, вагинальные мазки атрофического типа. Небольшое повышение СТГ, возможна нечувствительность тканей к тиреоидным гормонам. Снижена толерантность к глюкозе, гликемическая кривая сомнительная или деабетоидна. Окончательный диагноз синдрома Тернера должен быть основан на данных цитогенетического анализа. Следует просматривать не менее 50 клеток.

Ведение больных с синдромом Тернера. Первоочередная задача - детальное обследование больных, особенно девочек младшего возраста. Цель обследования - выявление пороков сердца, расслаивания аорты, аномалий ЖКТ и почек, нарушений слуха. Может потребоваться хирургическое вмешательство. У девочек старшего возраста и у женщин часто встречаются хронический лимфоцитарный тиреоидит, хронические воспалительные заболевания кишечника и артериальная гипертония; эти заболевания требуют длительного консервативного лечения. Лечение соматропином (иногда в сочетании с анаболическими стероидами) ускоряет рост в детстве и увеличивает рост взрослых больных. Лечение соматропином можно начинать с 2 лет (но только в тех случаях, когда рост девочки меньше 5-го процентиля). Заместительную терапию низкими дозами эстрогенов начинают, как правило, после оссификации эпифизов (с 14 лет). Если больная тяжело переживает отсутствие пубертатных изменений, эстрогены назначают раньше. Даже при лечении гормонами вторичные половые признаки часто формируются не полностью. Женщины с синдромом Тернера обычно бесплодны, но в редких случаях происходит спонтанная овуляция и может наступить беременность. У некоторых больных появляются менструации и нормализуется уровень гонадотропных гормонов в отсутствие заместительной гормональной терапии. Риск пороков развития у потомства больных повышен. Женщин с синдромом Тернера предупреждают о риске самопроизвольного аборта и преждевременной менопаузы, а при подозрении на беременность предлагают провести пренатальную диагностику.

Трисомия по X-хромосоме (47,ХХХ) встречается у новорожденных девочек с частотой 1:1000; редко диагностируется в раннем детстве; взрослые больные обычно имеют нормальный женский фенотип.

Немногочисленные проспективные исследования показали, что у женщин с кариотипом 47,XXX наиболее часто отмечаются: высокий рост; умственная отсталость (как правило, легкой степени); позднее развитие речи; эпилепсия; дисменорея; бесплодие. Риск рождения ребенка с трисомией по X-хромосоме повышен у пожилых матерей. Для фертильных женщин с кариотипом 47,XXX риск рождения ребенка с таким же кариотипом невелик. По-видимому, существует защитный механизм, предотвращающий образование или выживание анеуплоидных гамет или зигот. При полисомии X-хромосомы с числом X-хромосом более трех (например, 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) высока вероятность тяжелой умственной отсталости, нарушения пропорций лица, пороков развития скелета или внутренних органов. Синдромы такого рода встречаются редко и обычно имеют спорадический характер.

Синдром Клайнфельтера - это клиническое проявление полисомии по X-хромосоме у мужчин (распространенность около 1:500). Чаще всего наблюдается кариотип 47,XXY (классический вариант синдрома), но встречаются и более редкие кариотипы: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Наличие в кариотипе не менее двух X-хромосом и одной Y-хромосомы - самая распространенная причина первичного гипогонадизма у мужчин.

Примерно у 10% больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм 46,XY/47,XXY. Поскольку в формировании фенотипа участвует клон клеток с нормальным кариотипом, больные с мозаицизмом 46,XY/47,XXY могут иметь нормально развитые половые железы и быть фертильными. Добавочная X-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности. Риск наследования отцовской X-хромосомы не зависит от возраста отца.

Классический вариант синдрома Клайнфельтера представляет собой триаду симптомов в виде гипогонадизма, гинекомастии и дисгенезии семен-ных канальцев яичек.Клиническая диагностика синдрома Клайнфельтера в период новорожденности невозможна, так как никаких характерных особенностей при обследовании новорожденных мальчиков с аномальным набором половых хромосом XXY не выявляется. При исследовании мазков слизистой щек определяются хроматинположительные интерфазные ядра. Несмотря на немногочисленность признаков, клиника синдрома отличается достаточно выраженным полиморфизмом. В зависимости от соматического развития выделяют следующие типы синдрома Клайнфельтера: диспластический - худощавый тип, псевдомускулистый с так называемым евнухоидным отложением жира на бедрах, груди и нижней части живота. При евнухоидном сложении хроматин положительные больные обычно выше среднего роста. Высокий рост больных обусловлен длинными ногами. Отмечается склонность к более узким плечам и более широкому тазу. Определяется плоская и узкая грудная клетка, слабое развитие мускулатуры, сутуловатость. У подростков и больных молодого возраста наблюдается синюшность кистей и стоп, их повышенная потливость. Гинекомастия развивается в препубертатном и пубертатном возрасте с 12 до 16 лет, обычно с двух сторон. Ткань железы больного состоит из протоков, вокруг которых преобладает развитие плотной фиброзной ткани, обычно железы не секретируют. Развитие гинекомастии объясняется повышенным образованием эстрогенов интерстициальными клетками тестикулы. Наружные половые органы мужского типа. Яички опущены в мошонку, плотные, очень маленькие 1,5см.(при норме 5см.). Внутренние половые органы значительно меньших размеров по сравнению с нормой. Оволосение на лице скудное, вместе с тем, характерна низкая граница роста волос на лбу, подмышечное редкое, на лобке обычно женского типа (по всей видимости обусловлено общей количественной и качественной недостаточностью андрогенов, а также пониженной чувствительностью к андрогенам со стороны тканей). Для больных характерен высокий уровень гонадотропинов. Обязательный признак заболевания - гипоплазия гонад - в допубертатном периоде определяется редко. В части случаев в допубертатном периоде проявляются признаки задержки умственного развития, что может служить основанием для исследования полового хроматина. Предварительный диагноз заболевания на основании клинических данных возможен лишь в препубертатном или пубертатном периоде.Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Каждая лишняя Х-хромосома усиливает интеллектуальную недостаточнось.Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ.

Способы лечения бесплодия при синдроме Клайнфельтера пока не разработаны. Заместительную терапию тестостероном обычно начинают с 11-14 лет; при дефиците андрогенов она существенно ускоряет формирование вторичных половых признаков. У взрослых больных на фоне лечения тестостероном повышается половое влечение. При гинекомастии может потребоваться хирургическое вмешательство. Психотерапия способствует социальной адаптации больных с синдромом Клайнфельтера и больных с другими аномалиями половых хромосом.

Кариотип 47,XYY. Этот вариант анеуплоидии наименее изучен, привлекает внимание врачей и возбуждает интерес широкой публики.

Эта хромосомная аномалия встречается у мужчин с частотой 1:800 и редко проявляется в детском возрасте. Взрослые носители кариотипа 47,XYY в большей части случаев имеют нормальный мужской фенотип. Добавочная (отцовская) Y-хромосома появляется чаще всего в результате нерасхождения хроматид во 2-м делении мейоза. Возраст отца не является фактором риска.

Для носителей кариотипа 47,XYY характерен высокий рост; пубертатное ускорение роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно. Часто встречаются мелкие пороки развития; связь кариотипа 47,XYY с крупными пороками развития не доказана. Иногда наблюдаются изменения ЭКГ, шаровидные или абсцедирующие угри и варикозное расширение вен, однако повышенный риск возникновения этих расстройств у лиц с кариотипом 47,XYY не подтвержден. Умственное развитие в пределах нормы, но речевое развитие задерживается. Нередко подростки и мужчины с кариотипом 47,XYY очень агрессивны, склонны к преступным действиям и плохо адаптируются к жизни в обществе. У большинства развитие и функции половых желез нормальные, однако известны случаи недоразвития яичек, бесплодия или пониженной фертильности.

Лечение не требуется. Если кариотип 47,XYY обнаружен в ходе пренатального исследования или у ребенка в препубертатном периоде, нужно правдиво и подробно проконсультировать родителей. Взрослый мужчина, у которого впервые выявлен кариотип 47,XYY, нуждается в психологической поддержке; могут потребоваться медико-генетические консультации. Супружеским парам, в которых мужчина несет кариотип 47,XYY, рекомендуют провести пренатальную диагностику, хотя в таких семьях дети обычно имеют нормальный кариотип.

Еще один синдром протекающий с нарушением полового развития и имеющий выраженный семейный характер называется синдром тестикулярной феминизации. Передается женщинам - носительницам патологического гена, у них отмечается слабое половое оволосение, позднее начало менструаций. Синдром тестикулярной феминизации объясняют недостаточной активностью или нестабильностью фермента 5-&-редуктазы, ответственной за образование важного метаболита тестостерона 5-&-дигидротестостерона, который обеспечивает развитие наружных гениталий по мужскому типу. Показано, что при данном синдроме снижены, либо полностью отсутствуют рецепторы к андрогенам в клетках некоторых тканей. При отсутствии реакции тканей на половой гормон тоническая секреция гонадотропинов повышается. При тестикулярной феминизации резко повышено содержание ЛГ в крови. Гонадотропины, взаимодействуя со специфическими рецепторами, расположенными внутри клеточных мембран не только реагируют с рецепторными белками, но и влияют на их образование. Большие количества ЛГ тормозят собственные рецепторы. Несмотря на ареактивность тканей к андрогенам, происходит нормальная маскулинизация центров регулирующих секрецию гонадотропинов. Большинство исследователей считают, что в основе патогенеза лежит генетически обусловленная ареактивность тканей к андрогенам при сохраненной чувствительности к эстрогенам. Фетальные яички обладают антимюллеровыми свойствами что приводит к атрофии парамезонефральных протоков. В следствие этого у больных отсутствует матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Внутренние гениталии мужские, предстательной железы нет, есть слепой влагалищный отросток урогенитального синуса. При полной ареактивности тканей к андрогенам или нарушении биосинтеза тестостерона маскулинизации наружных гениталий не происходит и они сохраняют женское, нейтральное строение. Явления феминизации в пубертатном периоде объясняются повышенной продукцией эстрогенов яичками вследствии усиленной стимуляции гонадотропинами. Выделяют две формы в зависимости от выраженности эстрогеного и андрогеного воздествия. Для полной формы характерно полное отсутствие чувствительности к андрогенам в результате чего больные имеют женский фенотип и правильное строение наружных гениталий. В пубертатном периоде формируется женское строение тела, развиваются молочные железы. Половое оволосение чаще отсутствует или очень скудное, тогда как волосы на голове великолепные, внешность привлекательная, миловидная, женственная. Неполная форма характеризуется частично сохранной чувствительностью органов-мишений к андрогенам, что выражается в незавершенной маскулинизации наружных гениталий проявляющейся уже при рождении. В пубертатном периоде маскулинные черты, интерсексуальное телосложение. Основными признаками синдрома тестикулярной феминизации являются генетический и гонадный мужской пол, отсутствие матки, маточных труб, верхней трети влагалища, незавершенная маскулинизация наружных гениталий, развитие феминизации в пубертатный период. Нет полового оволосения, менструаций. Цитогенетически: половой хроматин отрицательный, кариотип - мужской 46 XY. Уровень базального тестостерона находится в пределах возрастной нормы для мальчиков. Уровень базального эстрадиола превышает возрастную норму для мальчиков, а в некоторых случаях приближается к возрастной норме девочек. Функциональная проба с хорионическим гонадотропином неоднозначна. Повышен уровень ЛГ. Повышение гонадотропной активности наблюдается в 12 - 13 лет. В 13 - 14 лет увеличивается уровень тестостерона и эстрадиола. К 16 - 17 годам тестостерон приближается к возрастной норме мальчиков, а уровень эстрадиола повышается.

Нарушения проловой дифференцировки могут быть обусловлены не только хромосомными аберрациями, но и генными мутациями и различными эмбриотоксическими факторами. В следствие этого в практике встречается множество синдромов протекающих с теми или иными признаками нарушений полового развития. Ниже приведено ряд синдромов в ядерные признаки (т.е. встречается в 80% наблюдений этого синдрома) которых входят некоторые провления нарушений полового развития.

Перрольта синдром : глухота, тугоухость любого типа; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипогонадизм; а-, гипоплазия, однорогая матка; нанизм пропорциональный; атаксия; задержка интеллектуального развития; короткая шея; сколиоз и др.. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Вудхауза олигофрении - глухоты - гипогонадизма синдром: задержка интеллектуального развития; глухота, тугоухость; гипогонадизм; сахарный диабет; гипотрихоз скальпа; а-, гипоплазия бровей; а-, гипоплазия, однорогая матка;а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипоплазия грудных желез и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Де Груши олигофрении - нанизма - инверсии пола синдром: задержка интеллектального развития; микроцефалия;а-, гипоплазия, однорогая матка; инверсия пола, ХУ дисгенез; нанизм пропорциональный; гирсутизм, густые брови, большой нос; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипоплазия половых губ и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Майнека полидактилии - мочеполовых аномалий синдром: а-, гипоплазия почек; а-, гипоплазия, однорогая матка;а-, гипоплазия, дисгенезия яичников;опухоли половых желез; пренатальная гипоплазия и др..Неуточненный тип наследования.

Тиби олигофрении - ожирения - гипогонадизма синдром: задержка интеллектуального развития;гинекомастия; гипогонадизм; ожирение; арахнодактилия кисти; а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников;сутулость; Х-образное искривление ног и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ульнаро - маммарный синдром: гипоплазия сосков; гипогонадизм; а-, гипо-плазия 4-5 пальцев кисти или стопы; микроцефалия; а-, гипоплазия однорогая матка; нанизм пропорциональный; ожирение; евнухоидное сложение и др..

Хеймета глухоты - нефропатии - гипогонадизма синдром: глухота,тугоухость; нефропатия, протеинурия; гипогонадизм; начало заболевания после 5 лет; а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; аменоррея и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Аль - Эвейди гипотрихоза - гипогонадизма синдром: а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия яичек; гипогонадизм; очаговая алопеция; гипотрихоз тела; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; аменоррея и др.. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Бернара - Уэйла неврологических аномалий - гипогонадизма синдром: атаксия; дизартрия, дислалия; гипогонадизм; высокий свод стопы; начало заболевания после 10 лет; аменоррея и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фразье гонадального дисгенеза - нефропатии синдром: нефропатия; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; инверсия пола, ХУ дисгенез; аменоррея и др..Неуточненный тип наследования.

Бенгстеда олигофрении - нанизма - гипогонадизма синдром: атаксия; задержка интеллектуального развития; микроцефалия; гипогонадизм; нанизм пропорциональный; сахарный диабет и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Броснека олигофрении - нанизма - инверсии пола синдром: задержка интеллектуального развития; тригонцефалия; атрезия, стеноз слуховых проходов;инверсия пола, ХУ дисгенез; нанизм пропорциональный; а-, гипоплазия, однорогая матка и др..Наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Малоуфа кардиопатии - гипогонадизма синдром: птоз век; широкая, высокая спинка носа, переносье; кардиопатия; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипогонадизм и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Неумена множественной гипоплазии эндокринных желез синдром: а-, гипоплазия гипофиза, щитовидной железы, надпочечников; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников, яичек. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Вейнштейна глухоты - катаракты - нанизма - гипогонадизма синдром: катаракта; глухота, тугоухость; гипогонадизм; нанизм; ожирение.

Фриска аномалий лица - гипогонадизма синдром: задержка интеллектуального развития; энофтальм; широкая спинка носа, переносье; прогения; гипогонадизм; евнухоидное сложение и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фитч нанизма - аномалий кистей - гипогонадизма синдром: гипогонадизм; нанизм; изодактилия; а-, гипоплазия фаланг кистей и др..Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Фамизимы акромегалии - черного акантоза синдром: широкая спинка носа, толстые губы, макрогения; гипогонадизм; нанизм; брахидактилия; черный акантоз; нечувствительность к инсулину. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Следует отметить, что распространенность в популяциях вышеперечисленных синдромов невелика: для подавляющего большинства данных нозологий составляет 1:200000-500000.

Дифференциальный диагноз.

Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.

1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом , так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1-0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100-150 мг/м 2 /сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м 2 /сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.

2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.

3. Одновременно проводят УЗИ почек , так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.

4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).

5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз - вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы - повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников - недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.

6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом . Эти пробы позволяют:

а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).

б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.

Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют уровни стероидов в сыворотке на 4-е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м 2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.

7. Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).

8. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания.

Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

1. В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.

2. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.

3. Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:

а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.

б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.

Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.

Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы - синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.

1. Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма - недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.

2. При потере соли обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:

а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона.

б. Отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон повышено.

3. Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.

Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.

1. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.

2. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном : если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.

Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.

1. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: C oloboma - колобома, H eart defect - порок сердца, A tresia choanae - атрезия хоан, R etarded growth and development - задержка роста и развития, G enital anomalies - аномалии наружных половых органов, E ar anomalies - аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.

2. Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: V ertebral anomalies - аномалии позвонков и других костей, A nal atresia - атрезия заднего прохода, C ardiac defects - пороки сердца, T racheoE sophageal fistula - трахеопищеводные свищи, R adial dysplasia and R enal anomalies - дисплазия лучевой кости и аномалии почек, L imb anomalies - пороки развития конечностей (например, полидактилия).

3. Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.

Лечение.

Ведение ребенка с наружными половыми органами промежуточного типа - сложная работа, которую надо планировать на несколько лет вперед. Главные составляющие лечения: реконструктивные операции, медикаментозная терапия, психологическая помощь больному и его семье.

План реконструктивных операций

1. Девочкам проводят пластику или резекцию клитора. Мы рекомендуем выполнять эти операции между 1,5 и 2 годами. Другие авторы предпочитают более ранние сроки. Но всеми признано, что цель операции - восстановить нормальный вид половых органов до того, как ребенок начнет осознавать свое состояние. Операции по реконструкции влагалища следует отложить до подросткового возраста. Для этой операции требуются трансплантаты фиксированной формы, а в послеоперационном периоде применяют влагалищные расширители. Поэтому успешный исход зависит от сотрудничества больной и ее желания лечиться; в противном случае может возникнуть стеноз влагалища.

2. У мальчиков фаллопластику проводят обычно в несколько этапов, что зависит от степени гипоспадии и степени искривления полового члена. В отсутствие яичек их замещают трансплантатами, выкроенными из мошонки. Мы предпочитаем проводить подросткам одномоментную имплантацию полового члена с протезом взрослого размерапосле короткого курса андрогенов. Если же ребенок начинает страдать от своей аномалии в более раннем возрасте, операцию делают раньше и применяют протез детского размера.

3. Лечение ребенка с врожденными аномалиями должно быть комплексным.

План комплексного лечения

1. Показания к медикаментозному и хирургическому лечению определяет специалист (обычно - детский эндокринолог). Длительное лечение должно включать регулярные беседы с родителями. Они позволяют родителям лучше понять, что происходит с ребенком, и укрепляют доверие к врачу.

2. Если причина аномалии - аутосомно-рецессивное или сцепленное с X-хромосомой заболевание, показано медико-генетическое консультирование. Может потребоваться обследование родственников (особенно при заболеваниях, обусловленных резистентностью к андрогенам).

3. Длительное лечение и повторные операции - тяжелое испытание для больных и их родственников. Поэтому к ним всегда надо относиться с теплотой и сочувствием.

Используемая литература.

1. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е.,

«Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» М. Практика 1996г.

2. Вельтищева Ю. Е. Бочкова Н.П.

« Наследственная патология человека» руководство в 2 - х томах. п/р М. 1992

3.http://www.erudition.ru

4. http : // www . medicum . nnov . ru

5.http : //www .farmo.ru

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ мед.
Диагностика и клинические проблемы, связанные с искажённой половой дифференцировкой, требуют понимания механизмов развития половых желез и протоков.
Нормальная половая дифференцировка. Зачатки гонад у человека не имеют половой дифференцировки до 45-50 дня
внутриутробного развития. На ранних стадиях присутствуют внутренние половые протоки: как мужские (вольфов, или мезонефральный проток), так и женские (мюллеров, или парамезонефрический проток) и недифференцированные гонады (половые валики). Позднее (критическая фаза - 8 нед внутриутробного развития) различными путями, диктуемыми генетическими и гормональными факторами, происходит дифференцировка мужских и женских половых органов.
Дифференцировка по мужскому типу. Генотип -46,XY
Y-xp. - детерминанта мужского пола. Под влиянием регуляторного фактора (определяющий развитие яичек фактор), кодируемого Y-xp., половые валики развиваются как яички; при отсутствии фактора развиваются яичники
Клетки Ляйдига яичек плода под контролем гонадотропи-нов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон
Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки
5а-редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), необходимый для завершающейся к 12-14 нед внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член)
Клетки Сертоли яичек плода секретируютмюллеровский ингибирующий фактор (МИФ), вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.
Дифференцировка по женскому типу (генотип -46,ХХ) происходит при отсутствии определяющего разви
тие яичек фактора Y-xp., тестостерона, ДГТ и МИФ
При отсутствии Y-xp. половые валики развиваются как яичники
При отсутствии МИФ мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища
При отсутствии тестостерона и ДГТ вольфов проток дегенерирует и развиваются клитор, большие и малые половые губы, влагалище
Яичники начинают функционировать в пубертате; формирование по женскому фенотипу идёт автономно, под влиянием гормонов плаценты и материнского организма.
Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной.
Истинный гермафродитизм. В половых железах присутствует ткань как семенников, так и яичников. Кариотип: приблизительно в 80% - 46,ХХ, остальные случаи - 46.XY или мозаицизм. Этиология неясна
Обычно выражена значительная вирилизация, вследствие чего большинство истинных гермафродитов воспитываются как мужчины. Могут возникать гинекомастия и циклическая гематурия как результат маточного кровотечения
Серьёзное подозрение в истинном гермафродитизме должно возникнуть, если у ребёнка гениталии переходного типа, ХХ-кариотип и нормальный уровень 17-гид-роксипрогестерона, что исключает недостаточность 21-гидро-ксилазы. Окончательный диагноз базируется на хирургическом исследовании и обнаружении половых желез, содержащих ткани как яичника, так и семенников.
Смешанный дисгенез половых желез наблюдается при кариотипе 45,X/46,XY
Клиника: широкий спектр строения
внешних половых органов - от полностью мужских до полностью женских
Половые железы могут выглядеть различно: от узнаваемых внешне яичников до дисгенетических яичек; часто наблюдают асимметричность гонад
Эффекты клеточной линии 45,Х могут имитировать фенотип синдрома Тёрне-ра
Диагноз устанавливают кариотипированием.
Мужской псевдогермафродитизм. Дети генотипа 46.XY; имеются яички, но маскулинизация неполная (гипоспадия, микрофаллйя, недоразвитая мошонка с яичками или без них). Мужской псевдогермафродитизм наблюдают при множестве эндокринных расстройств (дефекты синтеза тестостерона, его метаболизма и эффектов на клетки-мишени)
Рёйфенштейна синдром. Семейная форма мужского псевдогермафродизма: фенотипически неопределённая половая принадлежность гениталий, гипоспадия, постпубертатная гинекомастия; бесплодие в связи со склерозом семенных канальцев. Синоним: Кляйнфелтера-Рёйфенстайна-Олбрайта синдром
Тестикулярная феминизация (см. )
Псевдогермафродитизм мужской (*300018, Хр21.3, ген/Ш, К) - локус на Х-хромосоме, удвоение которого приводит к инверсии пола.
Недостаточность 5а редуктазы (*264600, р) нарушает превращение тестостерона в ДГТ
Мальчики (кариотип 46XY) рождаются с наружными половыми органами неопределённой половой принадлежности. Некоторых новорождённых относят к девочкам в связи с минимальными проявлениями вирилизации при рождении
В период полового созревания происходят изменения, зависящие от тестостерона: перемещение яичек в окончательную позицию, увеличение мышечной массы, огрубение голоса
Имеется сообщение об одном изоляте, в котором многие дети воспитывались как девочки, но после пубертата они приобрели выраженные черты мужского фенотипа
Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного соотношения тестостерон/ДГТ после стимуляции ХГТ.
Нарушения синтеза и метаболизма тестостерона наблюдают редко; известно несколько форм ферментной недостаточности (р)
Недостаточность холестерин десмолазы. Характерна тяжёлая форма потери соли. Выраженный дефицит минерале- и глюкокортикоидов, а также андрогенов приводит к смерти в раннем детском возрасте, несмотря на заместительную терапию стероидными гормонами
Недостаточность Зр-гидроксистероид дегидрогеназы. Мужчины вирилизированы неполностью (дефект синтеза тестостерона). Женщины могут быть вирилизированы в лёгкой степени. Диагноз основывается на выявлении повышенных концентраций в крови дегидроэпиандростерона и 17-гидро-ксипрегненолона
Недостаточность 17а-гидроксилазы (см. Недостаточность 17-а-гидроксилазы)
Недостаточность 17-оксидоредуктазы предупреждает превращение анд-ростендиона в тестостерон. Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного отношения андростендиона к тестостерону после стимуляции ХГТ
Недостаточность 17-а-кетостероид редуктазы яичек (*264300, 9q22, ген HSD17B3, EDH17B3, р) - клинически не отличима от недостаточности 5-а-редуктазы-2 (264600)
Недостаточность
17,20-десмолазы (*309150, X р) - редкая причина мужского псевдогермафродитизма, возникающего в результате блока превращения прогестагенов в андрогены. Дефект может быть выявлен по искажённому соотношению прогестагенов и андрогенов как на базальном уровне, так и после стимуляции ХГТ. У женщин гениталии нормальны, но не происходит полового созревания (нет эстрогенов).
Женский псевдогермафродитизм. Дети генотипа 46,ХХ (имеются яичники), но, как правило, мужской фенотип при рождении. Повышенная чувствительность ХХ-плода к воздействию андрогенов во время критического периода (8 нед внутриутробного развития) приводит к развитию разной степени выраженности губомошоночного сращения, формированию урогенитального синуса и увеличению клитора. Некоторые дети при рождении выглядят как мальчики с крипторхизмом
Врождённая гиперплазия надпочечников. Дефекты, приводящие к развитию женского псевдогермафродитизма, - недостаточность 21- и 11-гидроксилазы, а также 3-р-гидроксистерон дегидрогеназы
Влияние материнских андрогенов и прогестина. По мере осознания потенциальной опасности для развивающегося плода ЛС, принимаемых матерью во время беременности, андрогенные препараты становятся всё более редкой причиной женского псевдогермафродитизма. Изредка причиной развития этой патологии может быть вирилизирующая опухоль или заболевание матери во время беременности. Необходим тщательный сбор анамнестических данных (течение беременности, включая приём ЛС и заболевания).
Врождённые пороки наружных половых органов: гипоспадия и микрофаллйя
Гипоспадию различной степени выраженности регистрируют изолированно или в сочетании с другими врождёнными дефектами, особенно мочеполовой системы
Микрофаллйя. Гениталии у мальчиков небольших размеров, но хорошо дифференцированные. Существуют стандарты оценки длины выпрямленного полового члена, начиная с раннего детского возраста до взрослого состояния. Рост гениталий определяю.т гормональной стимуляцией яичек плода гипофизарным гонадотропином

Этиология

Микрофаллйя (гипоплазия полового члена) может указывать на постнатальный гипогонадотропный гипогонадизм (как при синдроме Калъманна) или может быть отражением врождённого гипопитуитаризма

Лечение

. Можно ожидать эффекта от применения тестостерона (25-50 мг каждые 3 нед в течение 3 мес), что приводит к положительному косметическому эффекту без значительного ускорения созревания скелета.
Ведение ребёнка с бисексуальными гениталиями
Полное диагностическое обследование должно быть предпринято в возможно более ранние сроки после рождения ребёнка с бисексуальными гениталиями. Необходимо убедить родителей отложить присвоение ребёнку имени и атрибуцию пола до окончания диагностических мероприятий. Нужны: тщательный сбор семейного анамнеза, детали течения беременности, общий осмотр
Осмотр. Следует оценить размеры полового члена, расположение мочеиспускательного канала, наличие пальпируемых гонад (обычно яичек) и другие признаки (дисморфические и асимметричные)
Лабораторные исследования включают: хромосомный анализ, определение содержания электролитов, тестостерона, ЛГ, ФСГи 17-гидроксипрогестерона. Радиографическое контрастное исследование урогенитальных синусов часто помогает обнаружить влагалище и шейку матки, иногда удаётся рассмотреть маточные трубы. УЗИ органов таза может выявить наличие яичников и матки
При кариотипе 46,ХХ и повышенном содержании 17-гидроксипрогестерона наиболее вероятна недостаточность 21-гидроксилазы. При нормальном уровне 17-гидроксипрогестерона наиболее вероятен истинный гермафродитизм. Оценка содержания 11-дезоксикортизола и дегидроэпиандростерона исключает возможность недостаточности 11-гидроксилазы или 3-р-гидроксистерон дегидрогеназы
При кариотипе 46,XY оценка содержания половых и надпочечниковых стероидов до и после стимуляции АКТГ и ХГТ позволяет идентифицировать редкие формы врождённой гиперплазии надпочечников и нарушения синтеза и метаболизма тестостерона
При подозрении на глюкокортикоидную недостаточность (в т.ч. с потерей соли) за детьми до получения результатов анализов должно быть установлено тщательное наблюдение
Диагноз частичной устойчивости к андрогенам зависит от семейного анамнеза. Высокие уровни тестостерона у новорождённых с повышенным уровнем ЛГ позволяют подозревать устойчивость к андрогенам.
Присвоение пола. Для решения множества терапевтических и общих вопросов необходим точный диагноз
Даже заметно вирилизированные девочки с недостаточностью 21-гидроксилазы должны воспитываться как девочки, поскольку при адекватном лечении заболевания и косметическом восстановлении наружных половых органов они будут иметь полноценные репродуктивные возможности
Для мальчиков с кариотипом 46,XY и бисексуальными гениталиями определение пола необходимо основывать на решении возможности выполнения половых функций в качестве мужчины. Обычно это зависит от размера полового члена и оценки хирургом возможности оперативной коррекции ги-поспадии
Дисгенетические яички и яичнико-семенники должны быть удалены, поскольку высока вероятность их злокачественной трансформации
Во избежание нежелательных гормональных влияний в период полового созревания необходимо удалять гонады, не соответствующие полу.

Лечение

Адекватная заместительная гормональная терапия, как правило, должна назначаться в период полового созревания.
Генетическое консультирование (в т.ч. по вопросам полового поведения) семей и детей - важный момент медицинской помощи.
Полное, но тактичное информирование о результатах всех анализов (в соответствии с возрастом пациента) должно привести к успешной психосексуальной адаптации.
Удаление гонад. Вследствие возможной малигнизации XY-гонаду при синдроме резистентных яичников необходимо удалить до полового созревания или сразу после диагностики. Нет необходимости удаления гонад у больных
ни при синдроме Тёрнера, ни при синдроме Кальманна, поскольку нет потенциальной возможности малигнизации гонад; при синдроме Тёрнера xp.Y нет, а при синдроме Кальманна хромосомы нормальные. Для синдрома нечувствительности к андрогенам () характерно наличие гонад типа XY; гонады не надо удалять до завершения полового развития, поскольку риск развития новообразований гонад низок до 20-летнего возраста.
Изменение пола производят при гермафродитизме, а также по желанию транссексуала (600952, ?), когда больной убеждён, что имеющиеся у него половые признаки не соответствуют его полу. После тщательной предоперационной подготовки (консультация психиатра, заместительная гормональная терапия) выполняют разрушающую операцию с последующей реконструкцией органов при помощи различных лоскутов и кожных трансплантатов.
См. также , . Синдром Кляйнфелтера, Синдром тестикулярной феминизации, Дефекты рецептора андрогенов
Сокращения. ДГТ - дигидротестостерон, МИФ - мюллеровский ингибирующий фактор

МКБ

Q56.0 Гермафродитизм, не классифицированный в других рубриках
Q56.1 Мужской псевдогермафродитизм, не классифицированный в других рубриках
Q56.2 Женский псевдогермафродитизм, не классифицированный в других рубриках
Q56.3 Псевдогермафродитизм неуточнённый
Q56.4 Неопределённость пола неуточнённая

Примечание

Гермафродитизм (из греческой мифологии -Hermaphrodites, сын бога Гермеса и богини Афродиты ; во время купания слился своим телом с нимфой) Наличие у индивидуума и мужской, и женской половых желез (истинный гермафродитизм)
андрогиния
двуполость
Термин также (и с генетической точки зрения - нестрого) употребляют е значении: наличие у индивидуума признаков обоих полов (включая поведенческие)
амбисексуальность
бисексуализм
бисексуальность
интерсексуализм
> интерсексуальность.

Литература

Zachmann M et al.: Steroid 17,20-desmoiase deficiency: a new cause of male pseudohermaphroditism. Clin. Endocr. 1: 369-385, 1972; Zhou J-Net al: A sex difference in the human brain and its relation to transsexuality. Nature 378: 68-70, 1995

Справочник по болезням . 2012 .

Смотреть что такое "НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ" в других словарях:

Мед. Ускоренная эякуляция (преждевременная эякуляция) постоянное или эпизодически повторяющееся наступление эякуляции до, во время или сразу после введения полового члена во влагалище. Специфические критерии времени наступления нормальной… … Справочник по болезням

Мед. Синдромы врождённых нарушений обмена веществ встречаются редко, но оказывают значительное влияние на физическое, интеллектуальное, психическое развитие и качество жизни (например, фенилкетонурия, гомоцистинурия, гликогенозы, синдромы ломкой… … Справочник по болезням

Транссексуализм - стойкое несоответствие полового самосознания человека его генетическому и гонадному полу. Термин транссексуализм предложил Г. Бенджамин (H. Benjamin), который в 1953 году описал это состояние с научной точки зрения и определил его как… … Термины гендерных исследований

Мед. Женское бесплодие неспособность женщины к зачатию в детородном возрасте. В 95% случаев у здоровой женщины, желающей иметь ребёнка, беременность наступает в течение 13 мес. Терминология Абсолютное бесплодие беременность исключена полностью… … Справочник по болезням

Мед. Эрекция увеличение полового члена в объёме с резким повышением его упругости; обусловлена растяжением и наполнением кровью пещеристых тел при половом возбуждении, что обеспечивает возможность осуществления полового акта. Дисфункция эрекции… … Справочник по болезням

Интерсексуальность - Мужчина со слабо развитым половым членом и ярко выраженными сосками Интерсексуальность наличие у раздельнополого организма признаков обоих полов, причем эти признаки являются не полностью развитыми, промежуточными (ср … Википедия

Интерсексуал

Интерсексуализм - Мужчина со слабо развитым половым членом и ярко выраженными сосками Интерсексуальность наличие у раздельнополого организма признаков обоих полов, причем эти признаки являются не полностью развитыми, промежуточными (ср. Гермафродитизм). Признаки… … Википедия

Мед. Бесплодный брак наблюдают примерно у 12% брачных пар. Супружескую пару считают бесплодной, если беременность (без контрацепции) не наступила в течение 1 года половой жизни. Терминология Первичное бесплодие пары, у которых никогда ранее не… … Справочник по болезням

Мед. Подагра заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемией) и отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях. Выявления ги перурикемии… … Справочник по болезням

Гонады несут две функции: в них вырабатываются половые гормоны и половые клетки.

Говоря о половой дифференциации, следует различать дифференциацию пола (фенотипический пол), т. е. появление внешних гениталий и вторичных половых признаков, и первичное определение пола. Кроме этого, выявлена дифференциация мозга по мужскому и женскому типу.

Фенотипический пол обусловлен развитием половых органов, их существует три категории: гонады - репродуктивные органы (яички, или тестисы, и яичники), внутренние половые органы и внешние - гениталии. Первичное определение пола связано с появлением гонад.

Сексуальная ориентация, обнаруживаемая в предпочтениях человеком представителей того или другого пола при сексуальных взаимодействиях. Формирование пола обусловливает возникновение многочисленных дифференцировок, обнаруживаемых позднее в строении, физиологических и психологических особенностях индивида. В соответствии с этими особенностями выделяют следующие понятия.

1.Генетический пол, определяемый хромосомным набором клеток организма.

2.Акушерский или паспортный пол, констатируемый акушеркой при рождении и фиксируемый в паспорте на основании внешних половых органов.

3.Половая идентичность, проявляющаяся у человека во внутреннем ощущении себя в качестве мужчины или женщины (вне зависимости от двух предыдущих составляющих понятия «пол»).

Д. Мани сформулировал три принципа половой дифференцировки органов в онтогенезе.

1) Принцип дифференцировки и развития означает, что дифференцировки, происходящие в организме, зависят от степени его развития. В результате этого процесса бипотенциальный зародыш превращается в самца или самку, имеющих свойственные его полу признаки.

2) Принцип стадиальной дифференцировки основан на том, что каждая последующая дифференцировка основывается на предыдущей и закономерно ее сменяет. К примеру, генетический диморфизм половых хромосом предшествует дифференцировке гонад, а она, в свою очередь, определяет гормональный пол зародыша и т. д.

3) Принцип критических периодов предполагает для каждого этапа половой дифференцировки осуществление преобразований в определенный, критический период развития, когда организм наиболее чувствителен именно к данным воздействиям. Если критический период пропущен, т. е. в отведенное для него время запускающие его сигналы отсутствовали, то последствия для развития обычно необратимы. Так, дифференцировка зародышевых гонад нормально управляется половыми хромосомами, но только если записанный в них генетический код может в отведенный для этого критический период проявиться нормально, без перерыва или вмешательства извне.

Дифференцировка ткани в критический период для формирования пола связан с выработкой специфических веществ-сигналов, предопределяющих его дальнейший ход. При их отсутствии эта дифференцировка обычно автоматически направляется по женскому типу. Так как для формирования мужского организма нужны дополнительные сигналы, то ошибочные изменения происходят в большей степени, чем при образовании женского организма. Результатом этого является повышенная смертность мужчин и их восприимчивость к ряду болезней.

Различные ткани и подсистемы организма образуются в несовпадающие критические периоды. На шестой неделе развития у человека происходит дифференцировка гонад. В это время приблизительно у зародыша, имеющего в геноме Х - и V- половые хромосомы, образуются семенники, а у зародыша, располагающего двумя половыми хромосомами X, - яичники.

Между четвертым и шестым месяцами внутриутробного развития осуществляется половая дифференцировка нервных тканей, основные результаты которой становятся заметны только после рождения, а некоторые - лишь в период полового созревания.

Различные этапы дифференцировки запускаются неодинаковыми пусковыми механизмами, что создает возможность для многочисленных вариантов изменений сексуальных особенностей организма при определенных сочетаниях внешних и внутренних условий его развития.

Генетический пол. Различия в формировании мужского и женского организма обнаруживаются с первых недель его развития. Все клетки человека, за исключением половых, имеют 23 пары хромосом, из которых одна пара - половые. Половые клетки (гаметы) - яйцеклетки и сперматозоиды - образуются путем особого деления - мейоза, отличающегося от обычного деления - митоза - тем, что при этом вновь возникшие клетки получают одну хромосому из каждой пары.

Генетический пол определяется отцовской половой клеткой (сперматозоидом) во время оплодотворения. Это связано с тем, что развитие женского пола у человека обусловлено наличием в зиготе (оплодотворенной яйцеклетке) двух половых хромосом X и X, а мужского - X и V. Все яйцеклетки в результате мейоза имеют одинаковые хромосомы - X, тогда как сперматозоиды могут быть двух типов: с Х - или с V- хромосомами, В зависимости от того, какой сперматозоид оплодотворит яйцеклетку, зародыш будет либо мужским, либо женским.

Выживаемость сперматозоидов, несущих мужское или женское начало, различна и зависит от многих факторов, являющихся сложной производной от физического и психического состояния женщины в момент оплодотворения. Этим, по-видимому, объясняется частота неравномерность появления мужских или женских зигот.

Половая дифференцировка мозга. Между четвертым и шестым месяцами внутриутробного развития осуществляется половая дифференцировка нервных путей. Вырабатывающиеся собственными железами плода половые гормоны попадают с током крови в преоптическую область гипоталамуса, вызывая специализацию мозга соответственно по мужскому или женскому типу. Во взрослом состоянии эти влияния проявятся на морфологическом уровне: преоптическое ядро гипоталамуса у мужчин несколько больше по величине, чем у женщин. В 1991 г. были опубликованы данные С. Левэя о том, что у гомосексуально ориентированных людей величина интерстициального ядра гипоталамуса меньше, чем у гетеросексуально ориентированных мужчин.

Однако, бипотенциальность мозга не исключается половой дифференцировкой мозга. Отличаясь от альтернативно дифференцированных репродуктивных органов, мозг может программировать поведение как по женскому, так и по мужскому типу, реализация которых зависит от условий индивидуального развития. Следует отметить, что до сих пор точно не известно, как половые различия в психике соотносятся с морфологическими и соматическими признаками.

Психологическая дифференцировка связана, по крайней мере, со следующими понятиями.

1. Половая идентичность, т. е. первичная идентификация человека с тем или другим полом, внутренняя потребность быть мужчиной или женщиной. В эволюционном ряду живых существ она отмечена только у человека. Полодиморфическое поведение обнаруживается в различии поведенческой активности представителей разных полов. Если мальчики, вне зависимости от воспитания в семье, чаще предпочитают подвижные игры с возможным проявлением агрессии, то девочки выбирают более спокойные игры, где можно исполнять те или иные будущие родительские функции.

Половые различия в познавательных, когнитивных процессах, скорости психических реакций, обучаемости, специфических интеллектуальных способностях.

2. Сексуальная ориентация - эротическое влечение к представителям того или иного пола.

Половая дифференцировка после рождения . После рождения биологические факторы половой дифференцировки дополняются социальными. На основании генитальной внешности новорожденного определяется его гражданский (паспортный) пол, в соответствии с которым ребенок воспитывается, исходя из представлений о половых стереотипах в обществе.

Интенсивное физиологическое влияние на индивидуума половые гормоны оказывают в пубертатный период (период полового созревания), начинающийся у девочек в возрасте 9-11 лет, у мальчиков несколько позднее - в - 12-13 лет. В это время под воздействием релизинг-факторов гипоталамуса из гипофиза выбрасываются в кровь два гонадотропных гормона - фолликулостимулирующий и лютеинизирующий. У девочек периодическое изменение концентрации гонадотропного гормона приводит к циклическому росту фолликулов и выходу яйцеклеток из них, у мальчиков под воздействием этих гормонов яички продуцируют сперму и тестостерон. Тестостерон, в свою очередь, обеспечивает созревание мужских гениталий, продукцию спермы, рост волос, мышц, утолщение связок. Яичники девочек вырабатывают эстрадиол и гестагены. Эстрадиол обеспечивает рост груди, подкожной жировой клетчатки, рост матки. Гестагены (прежде всего, прогестерон) способствуют ежемесячному созреванию верхнего слоя матки.

На формирование половых органов оказывает влияние также анд-ростендион, вырабатываемый надпочечниками. У девочек этот гормон связан с ростом волос на лобке и подмышками. У мальчиков результаты его деятельности менее выражены по сравнению с действием тестостерона.

Развитие гонад. Гонадный пол формируется в эмбриональный период (между 3-ей и 7-ой или 8-ой неделями гестации).

1. Тестикулярная дифференциация. Дифференциация гонад определяется отсутствием или наличием Y-хромосомы. Если генетический пол плода мужской (кариотип 46,XY), то под воздействием сигнала, закодированного на коротком плече Х-хромосомы (ген SRY), начинается дифференцировка го­нады по мужскому типу. У плода мужского пола тестосте­рон, образующийся в яичках, с кровью достигает полового бугорка, где превращается ферментом 5а-редуктазой в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ индуцирует у плода муж­ского пола дифференциацию наружных половых органов (см. пункт III, Б, 1). Яички опускаются из брюшной полости и обычно оказываются в мошонке на восьмом или девятом месяце эмбрионального развития.
2. Дифференциация яичников. У плода женского пола Y-xpoмосома/SRY-reH отсутствует и гонады имеют форму яични­ков (даже при 45,X синдроме Тернера при рождении присут­ствуют гистологически нормальные яичники). Во внутриут­робном периоде женские гонады не продуцируют гормоны, и развитие женской репродуктивной системы идет в отсут­ствие каких-либо гормональных воздействий по так назы­ваемому нейтральному, или индифферентному, пути. Для дифференциации первичного фолликула необходи­мы две Х-хромосомы. Если часть или вторая Х-хромосома отсутствует - дальнейшее развитие яичников невозможно и в результате в возрасте 1-2 лет образуются атрофические беловатые тяжистые гонады. Б. Развитие наружных половых органов. Эта часть половой диф­ференциации происходит в плодный период начиная с седьмой недели гестации и продолжается до 14-й недели (около 16 не­дель после последней менструации).

• Нормальный мальчик. В период около 9 недель гестационного возраста при наличии системного воздействия андрогенов (особенно ДГТ) маскулинизация начинается с удли­нения аногенитального расстояния. ДГТ действует на ре­цепторы андрогенов и вызывает быстрый рост полового бугорка. Мочеполовая бороздка смещается вперед, ее края (мочеполовые складки) срастаются, позже формируется губчатая часть мочеиспускательного канала. Губномошоночные складки срастаются в каудальном направлении, об­разуя мошонку.
• Нормальная девочка. У плода женского пола аногенитальное расстояние не увеличивается. Индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся в эмбриогенезе, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменени­ям. Мочеполовые складки остаются на прежнем месте и об­разуют малые половые губы. Губномошоночные складки увеличиваются, не смещаясь, и превращаются в большие половые губы, а мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища.

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш (Jean D . Wilson , James E . Griffin Ш)

Половая дифференцировка - последовательный и упорядоченный процесс. Хромосомный пол, формирующийся в момент оплодотворения, определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь обусловливает развитие фенотипического пола, предполагающего образование мужского или женского мочеполового аппарата. Изменения на любом этапе этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дифференцировки. К известным причинам нарушения полового развития относятся изменения окружающей среды, например, при приеме вирилизирующих средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45, Х-дисгенезия гонад, врожденные пороки развития многофакторного генеза, например большинство случаев гипоспадии, а также наследственные дефекты, обусловленные мутациями одиночных генов, например синдром тестикулярной феминизации.

Ограниченность знаний позволяет дать лишь эмпирическую оценку характеру физиологических нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, (фенотипического и хромосомного анализа обычно удается установить конкретный диагноз, определить пол и в нужных случаях произвести изменения фенотипа.

Нормальная половая дифференцировка

На первом этапе половой дифференцировки устанавливается хромосомный пол: пол гетеро-гаметы (XY ) - мужской, а гомогаметы (XX) - женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцировки заключается в превращении недифференцированных гонад в яички или яичники. Дифференцировка гонад в яички опосредуется генами Y -хромосомы, один из которых либо идентичен гену, кодирующему HY -антиген, либо тесно сцеплен с ним. Завершающий процесс - трансляция гонадного пола в фенотипический пол - зависит от типа образовавшихся гонад плода и их эндокринной секреции. Развитие фенотипического пола приводит к (формированию мужского и женского мочеполового аппарата.

Внутренние половые органы образуются из вольфовых и мюллеровых протоков, которые на ранних стадиях эмбрионального развития обоих полов расположены рядом. У зародышей мужского пола вольфовы протоки дают начало придаткам яичка, семявыносящим протокам и семенным пузырькам, а мюллеровы протоки исчезают. У эмбрионов женского пола из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища, а вольфовы протоки регрессируют. Наружные гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки - урогенитального синуса и полового бугорка, складок и вздутий. Урогенитальный синус у плода мужского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола-уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка полового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского пола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки - в малые половые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.

Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировки, развитие фенотипического пола происходит по женскому направлению. Таким образом. маскулинизация плода - это положительный результат действия гормонов эмбриональных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует присутствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосомный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует фенотипический пол.

Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них - вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, и тестостерон - это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, представляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов мужского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона - дигидротестостерона. Дигидротестостерон, который образуется из присутствующего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тестостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской репродуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опосредует их эффекты в дифференцированных тканях.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8- 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к концу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят развитие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола - опущение яичек и рост наружных гениталий.

Нарушение	Хромосомные аберрации	Развитие гонад	Наружные гениталии	Внутренние гениталии	Развитие молочных желез	Примечания
Мужчина с кариотипом	46, XX	То же	То же	То же	То же	Рост ниже нормы для мужчин; повышенная частота гипоспадии, сходство с синдромом Клайнфелтера. Может быть семейным
	45,X или 46, XX/ 45, X	Гонадальные тяжи	Незрелые женские	Гипоплазированные женские	Незрелые женские	Низкорослость и множественные соматические аномалии. Может быть 46, XX со структурными нарушениями Х-хромосомы
Смешанная дисгенезия гонад	46, XY/ 45,X или 46, XY	Яички и гонадальные тяжи	Варьируют, но почти всегда сомнительны; 60% воспитываются как девочки	Матка, влагалище и одна маточная труба	Обычно по мужскому типу	Вторая по распространенности причина сомнительных гениталий у новорожденных; часты опухоли Может быть семейным
Истинный гермафродитизм	46, XX или мозаицизм	Яички и яичники или овотестис	Варьируют, но обычно сомнительны; 60% воспитываются как мальчики	Обычно матка и урогенитальный синус; протоки соответствуют гонадам	Гинекомастия в 75% случаев

Нарушения хромосомного пола

Нарушения хромосомного пола возникают при изменении числа или строения Х-или Y -хромосом.

Синдром Клайнфелтера

Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипогонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уровнем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип - чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY /47, XXY . Этот синдром представляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встречается с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.

В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией. Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспермия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2 см (всегда меньше 3,5 см), что соответствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру. От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расширением вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адаптации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.

По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферической крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% больных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов - оставаться нормальным. Мозаичная 4юрма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY , и яички могут сохранять нормальные размеры. Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Больше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.

Характеристика больных с классическим и мозаичным вариантом синдрома Клайнфелтер 1

Признак	47, XXY, %	46, XY/47, X XY, %
Изменение гистологии яичек	100	942
Уменьшение длины яичек		732
Азооспермия		50 2
Сниженный уровень тестостерона
Уменьшение роста волос на лице
Повышенный уровень гонадотропинов		33 2
Сниженная половая функция
Гинекомастия		33 2
Уменьшение роста волос под мышками
Уменьшенная длина полового члена

1. Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 с кариотипом XY / XXY - больного. 2 Вероятность различий р<0,05 или еще выше. Из Gordon et al .

Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера, синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера.

Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.

Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY , XXXY и XXXXY ), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурными нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосомных нарушений (а при мозаичной форме - чем больше патологических клеточных линий), тем более тяжелы клинические проявления.

Патофизиология. Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гематогенеза. Примерно в 40% случаев нерасхождение в мейозе происходит при сперматогенезе, а в 60%- при оогенезе. С увеличением возраста матери вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерасхождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY -зиготе, так и в 47, XXY -зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, почему его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.

Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое значение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секретировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повышение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероятно, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конверсии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или абсолютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содержанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность развития гинекомастии. Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном возрасте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофизарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроническим выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях настоящая аденома, неизвестно.

Лечение. Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а единственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удаление ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помогает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинекомастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.

Синдром ХХ-мужчины

Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20 000 - 1:24 000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в психосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого синдрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2 см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов достигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдромом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом: 1) транслокацией части Y -хромосомы на Х-хромосому; 2) мозаицизмом по Y -хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y -хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регуляторный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяснить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу синдрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Дисгенезия гонад (синдром Тернера)

Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать: 1) от смешанной дисгенезии гонад, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж; 2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY , нормальным ростом и первичной аменореей; 3) синдрома Нунан - аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад- 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад - самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают полового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гениталии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно появляются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускоренной атрезии. К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, неотличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соединительную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатического отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кожных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными сосками и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с маленькой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10-20%-коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150 см. Сопутствующие нарушения включают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные нарушения. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% - мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45, X). а у остальных - структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл. 60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы. Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаицизмом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тяжести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присутствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно - аномальной Y -хромосомы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад.

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. Половой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин - продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором, 45, X , подобно нормальным мужчинам, относили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выраженным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y -хромосомы и высоким риском возникновения злокачественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.

В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышенное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9-10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повышено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2% больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальными повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детородного периода у таких больных невелика.

Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влагалища, матки и маточных труб. В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост больных редко достигает ожидаемого. Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y -хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует удалять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y -хромосому.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского