Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна — это тяжелое генетическое заболевание, которое требует комплексного подхода к диагностике и лечению. В этом лонгриде мы рассмотрим все аспекты заболевания, от его причин и симптомов до современных методов терапии и реабилитации.

Генетические основы и механизмы развития дистрофии Дюшенна

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна — это наследуемая сцеплено с Х-хромосомой патология мышечной системы, проявляющаяся в первые 3-5 лет жизни и характеризующаяся быстро распространяющейся и усугубляющейся мышечной слабостью. Первоначально поражаются мышцы тазового пояса и бедер, затем — плеч и спины, постепенно наступает обездвиженность. Миодистрофия сопровождается скелетными деформациями и поражением сердца.

Развитие мышечной дистрофии Дюшенна связано с наличием мутации в 21-ом локусе короткого плеча Х-хромосомы в гене, кодирующем белок дистрофин. Около 70% случаев болезни вызваны дефектным геном дистрофина, полученным от матери — носительницы патологической мутации. Остальные 30% связаны с появлением свежих мутаций в яйцеклетках матери. В отличие от миодистрофии Беккера, при дистрофии Дюшенна генетические аберрации приводят к сдвигу рамки считывания ДНК и полному прекращению синтеза дистрофина, что и обуславливает более тяжелое течение патологии.

Дистрофин играет ключевую роль в поддержании структуры и функции мышечных клеток. В норме он обеспечивает целостность сарколеммы миоцитов, устойчивость к растяжению, возникающему при сократительной активности мышечных волокон. Отсутствие дистрофина влечет за собой нарушение целостности сарколеммы, разрушение миоцитов и их замещение жировой и соединительной тканью. Клинически этот процесс выражается прогрессирующим снижением способности мышц к сокращению, утратой мышечной силы и тонуса, атрофией мышц.

Симптомы и клиническая картина: как распознать дистрофию Дюшенна

Дебют миодистрофии Дюшенна приходится на период от 1 до 5 лет. Как правило, уже на 1-ом году жизни заметно некоторое отставание моторного развития ребенка. Отмечается задержка сроков начала сидения, самостоятельного вставания и ходьбы. Когда ребенок начинает ходить, он отличается неуклюжестью и большей, по сравнению со сверстниками, неустойчивостью; часто спотыкается.

Мышечная слабость возникает на 3-4-ом годах жизни. Первоначально она выражается в патологически повышенной утомляемости при ходьбе по лестнице или на длинные расстояния. Со временем становится заметной типичная для миодистрофий утиная походка. Обращают на себя внимание особенности поведения ребенка — каждый раз, поднимаясь из положения сидя на корточках, он активно опирается руками о собственное тело, как бы взбираясь по нему как по лесенке (симптом Говерса).

Мышечные атрофии начинаются с мышц бедер и тазового пояса. Для дистрофии Дюшенна характерно их быстрое восходящее распространение на плечевой пояс, мускулатуру спины и проксимальных отделов рук. Вследствие мышечных атрофий формируется «осиная» талия и отстоящие от спины «крыловидные» лопатки. Типичным симптомом выступает псевдогипертрофия икроножных мышц.

Со временем развиваются ретракции сухожилий и мышечные контрактуры. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна сопровождается нарушениями в костно-суставной системе. Характерны искривление позвоночника (кифоз, усиленный лордоз, сколиоз), деформации грудной клетки (килевидная или седловидная), деформации стоп.

Сердечно-сосудистые расстройства обусловлены развитием кардиомиопатии и включают аритмию, лабильность артериального давления, глухость тонов сердца. У 50% больных фиксируются нейроэндокринные расстройства — адипозогенитальная дистрофия, синдром Иценко-Кушинга и др. Около 30% больных страдает олигофренией, как правило, ограничивающейся степенью дебильности. Могут отмечаться СДВГ, расстройства по типу аутизма, дислексия, нарушения краткосрочной памяти.

Диагностика: современные методы и их эффективность

Диагностика дистрофии Дюшенна включает неврологическое и кардиологическое обследование, определение уровня КФК, электромиографию, консультацию генетика, ДНК-анализ, биопсию мышц. Электронейро- и электромиография определяют сохранность проведения импульсов по нервным волокнам, пониженную амплитуду М-ответа, что свидетельствует о первично-мышечном типе поражения. Характерным является 30-50-кратный подъем уровня креатинфосфокиназы.

Генетическая диагностика позволяет выявить аномалии в гене дистрофина, но невыявление мутации при ДНК-анализе не говорит о ее отсутствии, поскольку поиск точковых мутаций обычно не входит в задачи анализа из-за его большой длительности и трудоемкости. Биопсия мышц показана в случаях, когда имеется клиническая картина миодистрофии, а анализ ДНК не выявил наличие мутации. Морфологическое исследование биоптата определяет разнокалиберность и некроз миоцитов, их замещение соединительнотканными элементами. Иммунохимический анализ говорит о полном отсутствии дистрофина в исследуемых мышечных волокнах.

Дополнительно осуществляется обследование костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем — проводится консультация ортопеда, рентгенография позвоночника, обзорная рентгенография ОГК, консультация кардиолога, ЭКГ, эхокардиография. По показаниям рекомендуется консультация эндокринолога, пульмонолога и др. специалистов. При этом дифференциальную диагностику следует проводить с другими миопатиями — метаболической, воспалительной, миодистрофией Беккера, мышечной дистрофией Дрейфуса, дистрофией Эрба-Рота, а также с полиневропатиями, полимиозитом, БАС.

Медикаментозная терапия: глюкокортикостероиды и их применение

Лечение симптоматическое и включает симптоматическое и патогенетическое направление. Включает медикаментозную терапию, физическую реабилитацию, респираторную поддержку. Глюкокортикостероиды помогают замедлить прогрессирование мышечной слабости, оказывают умеренный пульмопротективный и кардиопротективный эффект, снижают риск развития ортопедических осложнений. Из-за большого количества побочных эффектов требуют тщательного мониторинга состояния ребенка и своевременной коррекции дозы и схемы приема препарата.

Глюкокортикостероиды отличаются от медикаментозной терапии, направленной на улучшение обменных процессов в скелетной мускулатуре, костях, сердечной мышце, печени, снижение побочных эффектов от приема ГКС. Метаболическая терапия включает назначение витаминов группы В, левокарнитина, препаратов Са, витамина D.

Физическая реабилитация: методы и их эффективность

Физическая реабилитация включает ЛФК, массаж, физиотерапию, пассивную и активную растяжку. Рекомендуется использование ортезов, вертикализатора, специальных шин, занятия лечебным плаванием. ЛФК и массаж помогают минимизировать образование контрактур и продлить двигательную активность пациентов. Физиотерапия и растяжка улучшают качество жизни пациентов. Ортезы и вертикализатор продлевают двигательную активность.

Физическая реабилитация направлена на минимизацию образования контрактур и продление двигательной активности пациентов. Она включает ЛФК, массаж, физиотерапию, пассивную и активную растяжку. Рекомендуется использование ортезов, вертикализатора, специальных шин, занятия лечебным плаванием.

Респираторная поддержка: методы и их применение

Респираторная поддержка включает контроль дыхательной функции и газового состава крови. При падении ЖЕЛ до 40% рекомендована искусственная вентиляция легких в период сна. В дальнейшем время ИВЛ растет пропорционально снижению ЖЕЛ. В начале ИВЛ может осуществляться при помощи масочного аппарата. Затем необходима трахеостомия, и ИВЛ проводится путем присоединения аппарата к трахеостомической трубке. Современные портативные аппараты ИВЛ работают на батареях и могут быть закреплены на инвалидной коляске.

Респираторная поддержка направлена на поддержание жизненно важных функций при прогрессирующем ухудшении состояния дыхательной мускулатуры. Она включает контроль дыхательной функции и газового состава крови. При падении ЖЕЛ до 40% рекомендована искусственная вентиляция легких в период сна. В дальнейшем время ИВЛ растет пропорционально снижению ЖЕЛ.

Экспериментальная терапия: перспективные препараты и методы

Перспективным направлением является разработка и использование препаратов, нацеленных на восстановление синтеза или замещение дистрофина. В 2020 г. в России был зарегистрирован первый таргетный препарат для лечения мышечной дистрофии Дюшенна — аталурен, который подходит 10% пациентам с нонсенс-мутацией (стоп-кодоном). Препарат позволяет возобновить синтез белка дистрофина в организме, требует пожизненного приема. Другие аналогичные лекарственные средства (этеплирсен, голодирсен) в РФ пока не одобрены к применению.

Аталурен зарегистрирован в России и подходит 10% пациентам с нонсенс-мутацией (стоп-кодоном), позволяя возобновить синтез белка дистрофина в организме и требуя пожизненного приема. Этеплирсен и голодирсен в РФ пока не одобрены к применению. Положительные результаты на стадии клинических испытаний у пациентов с миодистрофией Дюшенна показал микродистрофин. Идет поиск и апробация методов заместительной генной терапии.

Прогноз и профилактика: что нужно знать пациентам и их семьям

Из всех форм миодистрофии дистрофия Дюшенна имеет наиболее неблагоприятный прогноз. Манифестация заболевания в раннем возрасте приводит к тому, что к 15 годам пациенты становятся полностью обездвижены. Летальный исход неизбежен. Зачастую больные не достигают 25-летнего возраста. Обычно смертельный исход обусловлен интеркуррентными инфекциями, застойной пневмонией, сердечной или дыхательной недостаточностью.

Профилактические мероприятия направлены на выявление женщин-носительниц аномального гена дистрофина и предупреждение рождения у них больного ребенка. В рамках профилактических мер проводятся консультации генетика для планирующих беременность супружеских пар, консультации беременных и пренатальная ДНК-диагностика.

Дистрофия Дюшенна имеет наиболее неблагоприятный прогноз среди всех форм миодистрофии. Манифестация заболевания в раннем возрасте приводит к тому, что к 15 годам пациенты становятся полностью обездвижены. Летальный исход неизбежен. Зачастую больные не достигают 25-летнего возраста. Профилактические мероприятия для улучшения качества жизни включают генетическое консультирование и пренатальную диагностику для планирующих беременность.