НПВП-гастропатия может проявлять себя не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытными, потенциально опасными явлениями — перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатии чаще поражают не двенадцатиперстную кишку, а верхние отделы ЖКТ, и обычно развиваются у больных в пожилом возрасте. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии, микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.

ПРИЧИНЫ НПВП-ГАСТРОПАТИИ

У любого пациента, принимающего нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие у больного жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка. Примерно у 30-40% больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, у 50% пациентов с диспепсией отмечено нормальное состояние слизистой оболочки.

Факторы, увеличивающие риск развития желудочных язв и осложнений при назначении НПВП:

• возраст старше 65 лет;
• язвенная болезнь в анамнезе;
• большие дозы или одновременный прием нескольких НПВП;
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС);
• продолжительный срок терапии;
• наличие заболевания, требующего длительного применения НПВП;
• женский пол;
• вредные привычки: курение, прием алкоголя;
• наличие H . pylori .

В ходе проведенных многолетних исследований была установлена повышенная чувствительность именно женского пола к НПВП. При сочетанном приеме НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС) риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ увеличивается в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием. ГКС, блокируя фермент фосфолипазу А2, тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простогландинов. Доза и продолжительность применения НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, по максимуму в первый месяц приема препаратов. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационным механизмом. Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует по данным некоторых авторов. Наибольший риск осложнений при приеме пироксикама и последовательно снижается для индометацина , напроксена , ибупрофена . При сочетанном приеме различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются. Доза принимаемого препарата играет также не последнюю роль. Так, при превышении обычной, суммарной дозы, риск развития осложнений возрастает в 4 раза.

В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП-индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов — блокаторы Н2-рецепторов второго поколения ранитидин и фамотидин 3-го поколения, 1-я группа блокаторы Н+К+АТ-фазы омепразол , 2-я группа синтетические аналоги простогландинов Е1 мизопростол .

Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих выработку HCl-кислоты, является нацеленность на следующие результаты:

• снижение активности пепсина или его инактивации при повышении интергастральной рН до 4 и выше, особенно, приближаясь к 6 - является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий;
• снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего действия на слизистую желудка.

Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий, даже при продолжительном приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать лекарства годами. Основным препаратом для профилактики НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий является мизопростол — синтетический аналог простогландина Е1. Кроме того, препарат снижает риск развития тяжелых осложнений у больных, принимающих НПВП и входящих в группу риска. При обнаружении у больных с НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий в слизистой инфекции H . pylori , целесообразно дополнить назначение антибактериальных препаратов.

Эффективным способом снижения риска НПВП-гастропатий является использование препаратов с наименьшим побочным эффектом: ибупрофен , диклофенак .

Табл. Факторы риска гастропатий и кардиоваскулярных осложнений на фоне приема НПВП

Градация риска	НПВП-гастропатии	Кардиоваскулярные катастрофы
Умеренный	Пожилой возраст, прием глюкокортикостероидов, курение и потребление алкоголя, риск язвы в анамнезе, инфицирование H . pylori	Компенсированное лечение АГ, наличие факторов риска инфаркта при отсутствии клинических или инструментальных предпосылок ишемической болезни сердца
	Язвенный анамнез, прием аспирина и др. препаратов, влияющих на свертываемость крови	Некомпенсированная АГ, признаки сердечной недостаточности, неосложненная ИБС, нестабильная стенокардия
Максимальный	ЖКТ-кровотечения, перфорация язвы, часто рецидивирующие язвы, особенно НПВП-индуцированные	ИБС + перенесенный инфаркт миокарда, состояние после операции (аортокоронарное шунтирование), ишемический инсульт

Тактика ведения пациентов, получающих НПВП:

• оценить факторы риска со стороны органов пищеварения и кардиоваскулярных осложнений у пациентов до терапии;
• учесть наличие хронических заболеваний;
• не упускать из вида кожные реакции на НПВП в анамнезе;
• при наличии у пациента тяжелых хронических заболеваний назначение НПВП проводят, согласовывая с врачами соответствующих специальностей;
• до лечения необходимо исследовать: ЭГДС, общий анализ крови, определить уровень аланинаминтрасферазы (АЛТ), АСТГ, билирубина, креатинина крови;
• лечение следует начинать с наименее токсичного препарата;
• использовать минимально необходимые дозы;
• желательно избегать полипрагмазии (одновременного употребления множества ЛП);
• необходимо наблюдение за пациентом, получающим НПВП.

---------
По докладу Алексея Олеговича Буеверова, профессора кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. на симпозиуме в рамках XXIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство"

Логинов А.Ф., к.м.н.

Институт усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Термин «медикаментозная гастропатия», используемый в лексиконе современной медицины, — собирательное понятие, которое включает в себя диспепсический синдром, а также эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые развиваются при приеме лекарственных средств, обладающих раздражающим и повреждающим действием на слизистые оболочки (СО) желудка и реже — двенадцатиперстной кишки.

В общем виде изменения при приеме подобных медикаментов могут быть определены как химический гастрит (по Сиднейской классификации), но морфологические изменения СО, изъязвления и эрозии, определяемые при световой микроскопии биопсийного материала, нельзя строго охарактеризовать как химические. Воспалительные изменения СО желудка выявляются практически в 100% наблюдений у пациентов, принимающих медикаменты с ульцерогенным действием, и отличаются только степенью выраженности и частотой развития эрозивно-язвенных дефектов СО .

Наиболее широко используемой группой медикаментов, оказывающих повреждающее действие на СО верхних отделов ЖКТ, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Возникновение термина «НПВП-гастропатии» связано с выявлением изменений структуры СО желудка, вызванных приемом НПВП . Вторым значимым фактором, который обязаны учитывать специалисты, использующие в лечебной практике нестероидн , является высокая частота жизнеугрожающих осложнений, развивающихся на фоне эрозивно-язвенных поражений СО, в первую очередь кровотечений.

Актуальность проблемы профилактики и лечения НПВП-гастропатий не вызывает сомнения. Группа НПВП чрезвычайно широко востребована в ревматологической, кардиологической клинике, для лечения боли и неспецифических воспалительных процессов. В последнее десятилетие активно обсуждается назначение НПВП для снижения риска развития рака у пациентов с предраковыми процессами колоректальной области, как генетически детерминированными, так и возникшими на фоне заболеваний этой области. Из года в год расширяются показания к назначению, увеличивается число медикаментов из группы НПВП, блокирующих «воспалительный» фермент — циклическую оксигеназу 2-го типа (ЦОГ-2).

Таким образом, предупреждение и правильная терапия гастроэнтерологических побочных эффектов и осложнений, связанных с приемом НПВП, имеют большую практическую значимость для специалистов различного профиля.

Механизмы развития НПВП-гастропатии

Ингибирование продукции фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы). ЦОГ представляет собой фермент, катализирующий синтез в организме биологически активных субстанций — простаноидов, к числу наиболее важных из них относятся простагландины, тромбоксан и простациклин. Группа простаноидов выполняет функции медиаторов боли, реализации тканевого воспаления, регуляции адекватной отшнуровки тромбоцитов. Для ЖКТ наибольшее значение имеет функциональная активность одного из изоферментов ЦОГ, циклической оксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), физиологической, в норме постоянно присутствующей в тканях живого организма и обеспечивающей регуляцию описанных выше функций. Изоформа ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях.

Экспрессия ЦОГ-2 индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином-1, фактором некроза опухоли альфа) из клеточных субстанций организма (макрофагов, моноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и т.д.) и обусловливает все клинические проявления воспалительных процессов — болезненность, повышение температуры тела, отечность, нарушение функции органа .

Прямой токсический эффект. По молекулярной структуре большинство НПВП являются слабыми кислотами. При пероральном приеме в желудочном содержимом они легко ионизируются, диффундируют в клетки СО желудка и при достижении определенной концентрации в эпителиоцитах оказывают прямое повреждающее действие на внутриклеточные органеллы и разрушают эпителиоциты.

Системный токсический эффект. НПВП независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная) попадают в системный кровоток и ингибируют продукцию муцинов, ухудшают микроциркуляцию в СО, снижая ее трофические и репаративные свойства и тем самым уменьшая пролиферацию эпителиоцитов СО желудка, а следовательно, уменьшая защитные факторы СО .

Ведущее значение в развитии НПВП-гастропатий отводится ингибированию ЦОГ-1 за счет уменьшения синтеза защитных (цитопротективных) простагландинов PGE1 и PGE2, регулирующих синтез муцинов, регионарный кровоток и секрецию бикарбонатов. «Родоначальником» НПВП по праву считают ацетилсалициловую кислоту (АСК). О популярности и востребованности этого препарата лучше всего свидетельствуют цифры: в 70-е годы XX века в Великобритании ежегодно потреблялось почти 2 тысячи тонн АСК (в среднем по 2 таблетки в неделю на каждого жителя). Еще в начале 1990-х в отечественных и западных руководствах по ревматологии АСК рекомендовалась как препарат первой линии для проведения обезболивающей и противовоспалительной терапии при суставной патологии в начальной суточной дозе 3-4 г .

Отношение к препаратам АСК, обусловленное ростом числа побочных эффектов, отражает знаменитое высказывание Д. Лоуренса и П. Бенитта: «…если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто-либо из ответственных лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению».

По мнению А.Е. Каратеева , «…в руках опытного специалиста-терапевта НПВП являются надежным и удобным инструментом, позволяющим добиться быстрого облегчения страданий пациента и улучшения качества его жизни. Однако как и любой инструмент, эти препараты действенны и безопасны лишь в том случае, если их применяют правильно. Напротив, неумелое использование НПВП без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента нередко оборачивается не только разочарованием в их эффективности, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений». Именно поэтому тактика правильного назначения, выбора дозы и определения длительности приема, контроль не только прямого эффекта, но и возможных побочных реакций и осложнений НПВП, а при их развитии - своевременное и адекватное лечение - залог успеха в работе с пациентом.

Профилактика НПВП-гастропатии

Профилактике отрицательного действия НПВП на СО ЖКТ в настоящее время отводится ведущее место в терапии заболеваний, при которых необходимо назначение нестероидной противовоспалительной терапии . Наиболее трудновыполнимыми мероприятиями, которые при этом обеспечивают хороший результат в снижении числа побочных действий, являются отказ от использования НПВП, минимизация суточной дозы препарата с сохранением адекватного противовоспалительного и противоболевого эффекта, а также замена НПВП на медикамент другой группы, с отсутствием повреждающего действия на СО ЖКТ. К сожалению, подобные меры возможно использовать далеко не во всех клинических случаях .

Действенной мерой профилактики осложнений служит выбор более безопасного по отношению к СО верхних отделов ЖКТ НПВП.

Так, при приеме препаратов, в равной степени блокирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (неселективных НПВП), таких как пироксикам и индометацин, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов селективного действия, в большей степени блокирующих воспалительную ЦОГ-2 и в меньшей степени «физиологичную» ЦОГ-1, таких как вольтарен и ибупрофен, мелоксикам.

Увеличение дозы селективных НПВП, к сожалению, делает риск НПВП-гастропатий равным таковому при применении неселективной группы препаратов. Так, по данным метаанализа D. Henry и соавт. , наименьший риск осложнений (желудочно-кишечного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена были ассоциированы с таким же риском осложнений, как и при приеме неселективных НПВП. В метаанализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно-кишечного кровотечения был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1-2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3-7,1), для индометацина - 6,0 (3,6-10,0), для напроксена - 9,1 (6,0-13,7), для пироксикама - 13,1 (7,9-21,8) и для кетопрофена - 34,9 (12,7-96,5).

Существует также ряд дополнительных факторов, увеличивающих риск развития НПВП-гастропатий и более значимых осложнений (эрозий и язв желудка, кровотечений). К ним относятся:

■ возраст старше 65 лет;
■ язвенная болезнь в анамнезе;
■ большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП;
■ одновременный прием антикоагулянтов;
■ сопутствующая терапия глюкокортикостероидами;
■ продолжительность терапии НПВП;
■ наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП;
■ женский пол;
■ курение;
■ прием алкоголя;
■ наличие хеликобактерной инфекции.

Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5-21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6-7,0) и становится минимальной через неделю после отмены (3,2; 2,1-5,1). Применение цитопротективных препаратов, усиливающих защитные свойства СО ЖКТ от повреждения НПВП, малоэффективно как для купирования проявлений диспепсии, так и для уменьшения числа побочных действий НПВП у пациентов из групп риска, поэтому в настоящее время необходимость назначения цитопротекторов (мизопростол и др.) при использовании НПВП признается далеко не всеми исследователями и на практике применяется редко.

Вопросы медикаментозной профилактики побочных эффектов и осложнений при приеме НПВП обсуждаются на международных форумах специалистов. На сегодняшний день наиболее действенным методом признан одновременный прием НПВП и цитопротекторов или, что эффективнее, средств, снижающих кислотопродуцирующую активность желудка (антисекреторных препаратов).

Применение эффективных препаратов, уменьшающих продукцию кислых ионов и соответственно снижающих степень кислотной агрессии, прежде всего ингибиторов протонной помпы (ИПП), позволяет существенно снизить риск кровотечений в ЖКТ, развития и рецидивов язв верхних отделов ЖКТ, а также уменьшает выраженность диспепсии. При этом, по мнению А.Е. Каратеева , комбинация селективного НПВП и ИПП является более безопасной, нежели комбинация неселективного НПВП и ИПП. Это подтверждают результаты аналогичных по дизайну 6-месячных рандомизированных контролируемых исследований VENUS и PLUTO (n=1378). Согласно полученным результатам, у больных, получавших ИПП в дозе 20 и 40 мг, на фоне приема неселективных НПВП отмечалось появление язв у 7 и 5% больных соответственно, в то время как у получавших селективные НПВП - лишь 1 и 4% (p <0,05) .

Подтверждение необходимости одновременного с НПВП профилактического назначения ингибиторов кислотопродукции найдено и в результатах II фазы исследований OMNIUM и ASTRONAUT. Омепразол в суточной дозе 20 мг оказался более эффективным для вторичной профилактики эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, чем мизопростол 400 мг и ранитидин 300 мг . Критериями эффективности служили: отсутствие язвы, менее 5 эрозий гастродуоденальной СО , умеренно выраженная диспепсия. В качестве возможных методов первичной профилактики следует назвать назначение ИПП или мизопростола, а также проведение эрадикации H. pylori . Постулат о том, что эрадикация H. pylori, если она проводится до начала курса НПВП, снижает частоту язвообразования, включен в положения Третьего маастрихтского консенсуса.

Лечение эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП

Первый из наиболее значимых международных консенсусов, посвященный применению НПВП на основе данных доказательной медицины, состоялся на острове Сардиния в 2001 г. Одно из положений в опубликованных материалах консенсуса, удовлетворяющее высокому уровню доказательности, говорит о том, что с точки зрения эффективности и переносимости терапии ИПП являются препаратами выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка. Этот вывод основан на результатах нескольких клинических исследований, в первую очередь OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП ) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина ). Эти исследования проведены по одинаковому дизайну в две фазы: лечебная - с определением эффективности на 4-й, 8-й и 16-й неделе, и фаза вторичной профилактики (6 мес.). В исследования включали пациентов, постоянно принимающих НПВП (с ревматоидным артритом или остеоартрозом), при эндоскопически подтвержденных язве желудка, дуоденальной язве и/или эрозиях (не менее 10 эрозий гастродуоденальной СО ).

Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), вызванных НПВП, по сравнению с мисопростолом представлены в таблице 1.

Установлено, что омепразол (в дозе 20 мг) достоверно более эффективен для рубцевания язв желудка, чем мизопростол (р=0,004). Наибольшее преимущество он показал при рубцевании дуоденальных язв (р <0,001).

Интересно отметить, что при заживлении гастродуоденальных эрозий более выраженное действие оказывал синтетический аналог простагландина мизопростол (р=0,01). Вместе с тем при его применении у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили прием препарата. Омепразол в дозах 20 мг и 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении всех указанных поражений.

В приведенных исследованиях использован первый из современных препаратов группы антисекреторных средств - ИПП- омепразол. На сегодняшний день в распоряжении врачей имеются и другие представители этого класса ингибиторов кислотопродукции (лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол). Действие указанной группы препаратов основано на механизме блокирования трансмембранного переноса протонов, осуществляемого специфическим ферментом - Н + /К + -зависимой АТФазой или «протонной помпой». Надежное ингибирование поступления ионов водорода в просвет желудка обеспечивает двойной эффект: создаются условия для адекватной репарации СО за счет снижения агрессивных свойств желудочного содержимого, а изменение рН желудочного сока до рН 5-6 уменьшает активацию пепсиногена в пепсин до 20-30% от исходных величин, что снижает протеолитические свойства желудочного сока, а значит, уменьшает риск аутолиза кровяного сгустка (тромба), что позволяет уменьшить риск рецидива кровотечения за счет лизиса тромба, сформировавшегося в кровоточащем сосуде.

Особенность всех ИПП заключается в том, что активная форма этих соединений — сульфенамид, который является катионом, — не проходит через клеточные мембраны, остается внутри канальцев и не оказывает побочных эффектов. Скорость активации и эффективность применения ИПП зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рКa) для каждого препарата. Оптимальным для всех ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.

ИПП — самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку кислоты почти на 100%, причем ввиду почти полной необратимости фиксации с ферментом эффект сохраняется в течение нескольких дней, а восстановление продукции кислоты происходит через 4-5 суток, в связи с чем для них нехарактерен феномен рикошета.

Таблица 1. Заживление эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВП, через 8 недель лечения, по данным исследований OMNIUM и ASTRONAUT

Препарат	Заживление эрозивно-язвенных поражений
	язва желудка	язва ДПК	эрозии
Исследование OMNIUM
Омепразол 20 мг
Омепразол 40 мг
Омепразол 800 мг
Исследование ASTRONAUT
Омепразол 20 мг
Омепразол 40 мг
Омепразол 800 мг

ИПП, особенно препараты последних поколений, селективно связываются с двумя молекулами цистеина протонного канала и оказывают более сильное воздействие на Н + /К + -АТФазу, почти не влияя на цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лекарственными средствами, что позволяет использовать их в различных терапевтических комбинациях.

Применение современных ИПП редко сопровождается побочными эффектами. Вместе с тем при длительном их применении развивается умеренная гипергастринемия с некоторым увеличением количества энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, что обусловлено реакцией G-клеток СО желудка и двенадцатиперстной кишки в ответ на повышение рН в антральном отделе желудка.

Клинические особенности НПВП-гастропатий: клиническая картина с минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера, невыраженность или полное отсутствие сигнального болевого синдрома за счет анальгетического действия НПВП; наличие медикаментозной нагрузки, связанной с лечением основного заболевания (НПВП или НПВП в комбинации с препаратами других групп), заставляют врача более тщательно выбирать как профилактические, так и лечебные средства при возникновении диспепсии или эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С учетом исследований последних лет всем этим требованиям отвечают ингибиторы протонной помпы. Учитывая высокую эффективность ИПП при кислотозависимых заболеваниях, врачу необходимо остановить свой выбор на одном из видов ингибиторов Н + /К + -АТФазы. Решающим фактором выбора являются не скорость блокирования трансмембранного переноса ионов водорода и раннее купирование болевого синдрома (как правило, он не выражен или отсутствует), а постепенное и длительное по времени и интенсивное по выраженности ингибирование кислотопродукции.

Из присутствующих на рынке ИПП перечисленными качествами обладает пантопразол (Контролок), биодоступность которого составляет 77%, связывание с белками плазмы - 98%, а максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2-4 ч после приема. Прием пищи, а также путь введения препарата (пероральный или внутривенный) не оказывают влияния на его фармакокинетику.

По сравнению с другими ИПП, Контролок слабо влияет на активность системы цитохрома P450, что отчетливо снижает его влияние на метаболическую элиминацию одновременно принимаемых препаратов по сравнению с омепразолом или лансопразолом. При лечении эрозивно-язвенных поражений на фоне приема НПВП пантопразол рекомендуется использовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции происходит при приеме препарата утром.

Применение пантопразола показано также с целью длительной поддерживающей профилактики язвенных поражений верхних отделов ЖКТ. По данным H. Heinze и соавт. , использование пантопразола для лечения больных язвенной болезнью в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочными эффектами, что полностью соответствует требованиям, предъявляемым к препарату для профилактики и лечения НПВП-гастропатий.

При длительном приеме Контролока происходит увеличение концентрации гастрина в крови. По данным одних авторов, через год после лечения содержание гастрина увеличивается в среднем в 3 раза , по данным других - в 2 раза, плато достигается к 9-му месяцу приема препарата. Содержание ECL-клеток в течение года лечения увеличивается незначительно — с 0,19 до 0,24%. Эти данные позволяют предполагать, что препарат пантопразола Контролок столь же безопасен, как и другие ИПП.

При этом Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Линейная фармакокинетика обеспечивает эффективность препарата на протяжении всего курса лечения, начиная с первого дня его приема. Показатели фармакокинетики (AUC — 5,35 мг·ч/л, максимальная концентрация в плазме крови - 5,26 мг/л, период полувыведения — 1,11 ч) после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней оказались сравнимыми с полученными после его однократного внутривенного введения .

Таким образом, можно утверждать, что препарат пантопразола Контролок в суточной дозе 40 мг является безопасным и высокоэффективным препаратом выбора для профилактики и терапии гастропатий и эрозивно-язвенных изменений, вызванных приемом НПВП, в том числе у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, требующими медикаментозного Каратеев А.Е. Как правильно использовать нестероидные противовоспалительные препараты//РМЖ. - 2009. - Т. 17. - № 21. С. 1426-1434. Heinze H., Preinfalk J., Athmann C., et al. Clinical effi cacy and safety of pantoprasole in severe acid-peptic disease during up to 10 years maintenanse treatment // Gut. - 2003. - Vol. 52. - Suppl. 6. - P. A63.

Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A., Perez Gutthann S., Carson J.L., Griffi n M., Savage R., Logan R., Moride Y., Hawkey C., Hill S., Fries J.T. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-infl ammatory drugs: results of a collaborative metaanalysis // BMJ. 1996. Vol. 312. № 7046. P. 1563-1566.

Huber R., Hartmann M., Bliesath H., Lühmann R., Steinijans V.W., Zech K. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Th er. - 1996. - Vol. 34. - № 5. - P. 185-194.

Lewis S.C., Langman M.J., Laporte J.R., Matthews J.N., Rawlins M.D., Wiholm B.E. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-infl ammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54. - № 3. - P. 320-326.

Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. NSAID injury to the gastrointestinal tract: evidence that NSAIDs interact with phospholipids to weaken the hydrophobic surface barrier and induce the formation of unstable pores in membranes // J. Pharm. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58. - № 11. - P. 1421-1428.

Lim Y.J., Lee J.S., Ku Y.S., Hahm K.B. Rescue strategies against nonsteroidal anti-infl ammatory drug-induced gastroduodenal damage// J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24. - № 7. - P. 1169-1178.

Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 11. - № 2. - P. 81s-110s.

Regula J., Butruk E., Dekkers C.P., de Boer S.Y., Raps D., Simon L., Terjung A., Th omas K.B., Lühmann R., Fischer R. Prevention of NSAIDassociated gastrointestinal lesions: a comparison study pantoprazole versus omeprazole // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 8. - P. 1747- 1755.

Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J., Vakil N., Chan F.K., Tulassay Z., Rainoldi J.L., Szczepanski L., Ung K.A., Kleczkowski D., Ahlbom H., Naesdal J., Hawkey C. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 4. - P. 701-710.

Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhász L., Rácz I., Howard J.M., van Rensburg C.J., Swannell A.J., Hawkey C.J. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinfl ammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - № 11. - P. 719-726.

Источник информации

Лекции для врачей. Гастроэнтерология. - 2011. - № 3. - С. 10-16.

Информация предоставлена компанией Nycomed

НПВП-гастропатия: вопросы диагностики и лечения

^ А.А. Клименко, Н.А. Шостак

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются в практике очень часто, при этом наиболее часто применяют ацетилсалициловую кислоту (АСК, аспирин), напроксен, ибупрофен и диклофенак . Длительное лечение НПВП эффективно уменьшает симптомы воспаления при различной костно-мышечной патологии, однако может вызывать гастроинтестинальные осложнения - от дискомфорта в эпигастральной области до жизнеугрожающих состояний, среди которых тяжелые язвенные поражения слизистой оболочки (СО) верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВОЖКТ), кровотечения, перфорации.

Гастроинтестинальные осложнения, возникающие на фоне приема НПВП, - одна из главных проблем ятрогении в медицине. Было проведено 3 больших исследования, в которых оценивался риск госпитализации по поводу гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом НПВП . В среднем частота госпитализаций составила от 1,3 до 2,2 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании VIGOR частота развития осложнений, требовавших госпитализации, составила 7 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании CLASS показатели сходные, но они менее информативны из-за разрешенной сопутствующей терапии малыми дозами АСК.

С 1986 г. повреждающее действие НПВП на СО желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) стали обозначать термином “НПВП - гастропатия ”, предложенным

Roth S.H. et al. Причиной послужил тот факт, что у 68% больных, систематически принимающих НПВП не менее 6 нед, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) на СО желудка обнаруживаются геморрагии и эрозии, а у 15% - язвы .

НПВП-гастропатия - наиболее важный побочный эффект применения НПВП, включающий широкий спектр клинических симптомов диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечений и перфораций) .

Патогенез НПВП-гастропатии

В течение многих лет полагали , что повреждение СО при использовании НПВП (прежде всего АСК и салицилатов) обусловлено местным, рН-зависимым механизмом - прямым повреждением клеток СО под действием этих слабых кислот (рН 3,5-4,0) с повышением проницаемости СО для ионов Na+ и K+ и одновременным усилением диффузии ионов Н+, способствующих дальнейшему повреждению поверхностных эпителиальных клеток. Еще одним патогенетическим фактором считали поступление в желудок за счет гастродуоденального рефлюкса метаболитов НПВП, экскретируемых с желчью. Однако теория местного повреждающего действия НПВП со временем утратила свое значение. Связано это было с несколькими аргументами. Во-первых, кислотность желудочного содержимого в норме ниже (рН <3,5), чем у слабых органических кислот, которыми яв-

НПВП-гастропатия

ляются большинство НПВП. Во-вторых, кишечнорастворимые лекарственные формы НПВП, не контактирующие непосредственно со СО желудка, тем не менее достаточно часто оказывают повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), хотя и несколько менее выраженное. Эти факты послужили основой для более пристального изучения механизмов действия НПВП.

Прошло уже более 30 лет с тех пор, как был открыт фундаментальный механизм действия НПВП, который связан с обратимым ингибированием фермента циклоок-сигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез про-стагландинов (ПГ) - медиаторов воспаления, боли и лихорадки . ЦОГ преобразует арахидоновую кислоту в ПГ02, а затем в ПГН2, который, в свою очередь, преобразуется в физиологически активные ПГ и тромбоксан .

Через 20 лет был сделан новый крупный шаг - открытие двух изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной функциональной активностью, с чем связана их различная роль в “физиологических” и “патологических” эффектах ПГ .

ЦОГ-1 определяется на довольно постоянном уровне в большинстве клеток, включая СО ЖКТ и тромбоциты. ЦОГ-1 играет важную физиологическую роль в СО ЖКТ: при воздействии ЦОГ-1 на ПГН2 образуется ПГЕ2, который предохраняет эпителиальный покров от изъязвления. Тромбок-сан А2 - соответствующий продукт ЦОГ-1 в тромбоцитах, участвует в процессе гемостаза. Уровень ЦОГ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать при воспалении под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов. ЦОГ-2 влияет на продукцию ПГ, участвующих в процессах воспаления, митогенеза и клеточной

пролиферации. Поскольку традиционные НПВП (включая АСК) подавляют оба изофермента ЦОГ, то они уменьшают синтез ПГ в СО ЖКТ (способствуя образованию язв) и тромбоксана А2 в тромбоцитах (способствуя кровотечению) . Поэтому у пациентов, длительно получающих традиционные НПВП, повышена частота кровотечений и других язвенных осложнений.

НПВП оказывают многостороннее повреждающее действие на СО ВОЖКТ: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в СО желудка, способствуют повышению секреции соляной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное повреждение СО желудка и ДПК, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток и хемотаксис нейтрофилов, повышают образование свободных радикалов и снижают образование глутатиона, разобщают окислительное фосфорилиро-вание. Таким образом, под влиянием НПВП равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в сторону последних, что и обусловливает развитие НПВП-гастропатии.

Эндоскопическая картина

Термин “НПВП-гастропатия” предложен для обозначения эндоскопически видимых повреждений СО ВОЖКТ, поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы . Наиболее часто выявляются изменения антрального отдела желудка, реже - луковицы ДПК. Однако НПВП могут поражать любой отдел ЖКТ - от пищевода до прямой кишки, а термином “НПВП-гастропатия” описывают изменения не только желудка, но также пищевода и ДПК.

Морфологическая картина НПВП-гаст-

ропатии обычно характеризуется эозинофильной инфильтрацией СО (нейтрофиль-ная инфильтрация наблюдается только в 30% случаев и, как правило, незначитель-

ная). Отмечается фовеолярная гиперплазия, увеличение гладкомышечных клеток в собственной пластинке СО, однако чувствительность этих признаков составляет менее 50%. Усиленная пролиферация при НПВП-гастропатии отсутствует, что связывают с высокой частотой инфицированно-сти H. pylori .

К эндоскопическим признакам НПВП-га-стропатии относят: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для язвенной болезни периульцерозного воспалительного вала .

Для описания эндоскопических изменений ВОЖКТ в результате приема НПВП принято использовать модифицированную шкалу Lanza F.L. , где эрозиями считают любые повреждения без видимой глубины, а язвами - повреждения СО более 3 мм в диаметре с видимой глубиной:

Градация состояния СО пищевода:

0 - нормальная СО;

1 - эритема, гиперемия, рыхлость СО;

2 - поверхностные эрозии, покрывающие <10% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

3 - поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;

4 - глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия, покрывающая >50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода.

Градация состояния СО желудка и ДПК:

0 - нормальная СО;

1 - 1-10 петехий;

2 - более 10 петехий;

3 - 1-5 эрозий;

4 - 6-10 эрозий;

5 - 11-25 эрозий;

6 - более 25 эрозий;

При выявлении эрозивно-язвенных дефектов СО ВОЖКТ необходимо оценить возможность развития и степень тяжести серьезных осложнений НПВП-гастропа-

тии - желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации.

При описании кровотечений используется эндоскопическая классификация степени активности ЖКК по Forrest J.A. :

FI. Продолжающееся кровотечение:

a) массивное кровотечение (струйное артериальное кровотечение из крупного сосуда);

b) умеренное кровотечение (излившаяся кровь из венозного или малого артериального сосуда, быстро заливает источник после ее смывания и стекает по стенке широкой струей; струйное артериальное кровотечение из мелкого сосуда, струйный характер которого периодически прекращается);

c) слабое (капиллярное) подтекание крови из источника, который может быть прикрыт сгустком.

FII. Состоявшееся кровотечение:

a) наличие в источнике кровотечения тромбированного сосуда, прикрытого рыхлым сгустком, с большим количеством измененной крови со сгустками или содержимого типа “кофейной гущи”;

b) видимый сосуд с тромбом коричневого или серого цвета, сосуд может выступать над уровнем дна, умеренное количество содержимого типа “кофейной гущи”;

c) наличие мелких точечных тромбиро-ванных капилляров коричневого цвета, не выступающих над уровнем дна, следы содержимого типа “кофейной гущи” на стенках органа.

FIII. Отсутствие видимых в момент осмотра признаков бывшего кровотечения.

Согласно данной классификации к тяжелым формам ЖКК относятся FI (a, b, с) и FII (a, b) степени активности.

В каждом случае развития ЖКК необходимо рассчитывать косвенно отражающий объем кровопотери шоковый индекс Альго-вера, равный отношению частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин) к систолическому артериальному давлению (АД, мм рт. ст.) . Для скрининговой оценки возможной скрытой кровопотери при

НПВП-шопат

приеме НПВП проводят ортостатическую пробу . Она считается положительной при снижении систолического АД на 20 мм рт. ст., диастолического АД на 10 мм рт. ст. и при увеличении ЧСС на 20 уд/мин при переходе пациента из положения лежа в положение стоя.

Клинические проявления

Клинические и инструментальные данные при эрозивно-язвенных поражениях ВОЖКТ подробно анализируются в многочисленных исследованиях . Субъективно НПВП-гастропатия проявляется тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии, вздутием живота, анорексией и другими диспепсическими расстройствами.

Каждый второй пациент, принимающий НПВП дольше 7 дней, имеет диспепсические расстройства; жалобы на боль в эпига-стрии предъявляют около 40% больных . Среди пациентов, постоянно использующих НПВП, гастроэзофагеальный реф-люкс обнаружен у 27%, язва желудка или ДПК - у 11%, эзофагит - у 8%, а ЖКК встречалось в 2% случаев.

Диспепсические проявления при приеме НПВП могут быть отражением эрозивноязвенных поражений желудка или протекать без таковых (примерно в половине случаев) . С одной стороны, на диспепсические расстройства жалуется лишь каждый 5-й больной, имеющий патологические изменения СО ВОЖКТ при ЭГДС, а с другой - у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо субъективные проявления НПВП-гастропатии .

При анализе жалоб 397 пациентов с НПВП-индуцированным ЖКК нами выявлено, что наиболее частой жалобой (помимо общей слабости) был дискомфорт в эпигастральной области, зарегистрированный у 63% больных . С одинаковой частотой встречались тошнота и боль в животе (48%), реже - изжога (27%). Однако указанные жалобы не являются специфичны-

ми и не могли помочь в раннем выявлении ЖКК. Достоверные клинические симптомы ЖКК, такие как рвота “кофейной гущей” и мелена, встречались в 47 и 45% случаев. У 16% больных накануне развития ЖКК отсутствовали диспепсические жалобы, а заболевание практически сразу манифестировало грозными симптомами острой кровопотери в сочетании с сосудистой недостаточностью и нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. У 17% пациентов первым и единственным признаком кровотечения из ВОЖКТ становился коллапс, который связывали с сердечно-сосудистой патологией, что приводило к запоздалой диагностике осложненной формы НПВП-гастропатии.

Факторы риска

Несмотря на несомненную ульцероген-ную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Поэтому для безопасного применения НПВП так важна оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития НПВП-гастропатии. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют следующие факторы риска:

Возраст старше 65 лет;

Патология ЖКТ в анамнезе;

Тяжелые сопутствующие заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность);

Прием высоких доз НПВП;

Прием НПВП в сочетании с глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, низкими дозами АСК .

В одном из международных крупномасштабных исследований было обследовано 7462 пациента с целью выявления язв и эрозий ВОЖКТ на фоне приема неселективных НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 . Частота развития язв при приеме неселективных НПВП составила 16%, а при приеме селективных

Таблица 1. Частота развития язв ВОЖКТ (%) при приеме неселективных или селективных НПВП в зависимости от возраста

Возраст, годы Неселективные НПВП, % Селективные ингибиторы ЦОГ-2, %

<35 12,38 1,06

46-55 11,74 5,19

56-65 18,48 5,51

66-75 21,67 6,60

>76 23,13 8,20

НПВП - 5,2%, увеличиваясь с возрастом (табл. 1).

В большинстве работ продолжительность

приема НПВП считается фактором риска, однако подчеркивается, что риск максимален в первый месяц их назначения, а уже через 6 нед постоянного приема риск тяжелых осложнений уменьшается и остается в дальнейшем практически стабильным . Эти данные были подтверждены другими авторами, которые показали, что после длительного воздействия НПВП на желудок происходит адаптация клеток СО к их дальнейшему действию in vivo . Адаптация развивается из-за повышения резистентности клеток СО желудка к апоптозу за счет влияния НПВП . Воздействие НПВП на СО индуцирует белки теплового шока, которые ингибируют патологические пути активации апоптоза. Но этой индукции не происходит, когда наступает адаптация к НПВП in vivo. Длительный курс воздействия НПВП на клетки СО желудка в первичной культуре вызывает смерть клетки через апоптоз, а короткий курс - через некроз. Впервые было продемонстрировано, что НПВП вызывают клеточный некроз in vitro, что говорит о необходимости для понимания НПВП-гастропатии изучать процессы не только апоптоза, но и некроза, а также идентифицировать белки, ответственные за адаптацию при длительном лечении НПВП.

Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска НПВП-гастропатии была исследована в метаанализе . Обнаружен синер-

гизм между приемом НПВП и инфекцией Н. pylori в отношении риска пептических язв, несмотря на присутствие до сих пор неизвестных факторов гетерогенности в этой взаимосвязи. Риск развития язвы при приеме НПВП в присутствии Н. pylori увеличивается более чем в 2 раза. Однако большинство метаанализов включало перекрестные и ретроспективные исследования, которые могут приводить к завышенным результатам в сравнении с рандомизированными контролируемыми и контролируемыми параллельными когортными исследованиями . Вот почему до сих пор вопрос о значении Н. pylori для развития НПВП-гастропатии остается открытым. В большинстве зарубежных клинических исследований показано, что наличие H. pylori ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв желудка . Однако в других работах (метаанализ 11 исследований) не получено статистически значимой корреляции между наличием H. pylori и частотой возникновения НПВП-индуцированных язв .

Особую категорию составляют пациенты, имеющие сердечно-сосудистую патологию и принимающие НПВП. Возможная связь язвенного поражения ВОЖКТ, осложнившегося ЖКК, с наличием сердечно-сосудистой патологии была выявлена в исследовании MUCOSA . Относительный риск развития ЖКК составил 5,9 при наличии кардиоваскулярной патоло-

Таблица 2. Стратегия назначения НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений у пациента

Риск сердечнососудистых осложнений Риск серьезных гастроинтестинальных осложнений низкий средний высокий (<0,2% в год) (0,2-0,5% в год) (>0,5% в год)

Низкий (<1% в год) Средний (1-3% в год) Высокий (>3% в год) Неселективные или селективные НПВП Неселективные или селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК

Таблица 3. Риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ при применении различных НПВП

Препарат Относительный риск (95% доверительный интервал) Оатсіа-^г^иег Ь.Л. еі аі. Ьап^ап МХв. еі аі.

Ибупрофен 2,9 (1,7-5,0) 2,0 (1,4-2,8)

Диклофенак 3,9 (2,3-6,5) 3,2 (2,6-2,8)

Напроксен 3,1 (1,7-5,9) 9,1 (5,5-15,1)

Индометацин 6,3 (3,3-12,2) 11,3 (6,3-20,3)

Пироксикам 18,0 (8,2-39,6) 13,7 (7,1-26,3)

гии, причем независимо от приема АСК и антикоагулянтов.

Предпринимаются попытки выработать рекомендации по сочетанному назначению НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений (табл. 2) . Градации риска тяжелых осложнений НПВП-гастропатии рассчитаны на основании метаанализа многочисленных клинических исследований:

Низкий риск - пациенты моложе 50 лет, не имеющие в анамнезе заболеваний ЖКТ;

Средний риск - пациенты старше 50 лет или имеющие заболевания ВОЖКТ в анамнезе (вне обострения);

Высокий уровень - пациенты любого возраста с тяжелыми осложнениями заболеваний ВОЖКТ в анамнезе.

Принципы длительной терапии НПВП

На основании многочисленных исследований по изучению эффективности и безо-

пасности НПВП, факторов риска развития НПВП-гастропатии были сформулированы основные принципы ведения больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП:

Перед назначением НПВП необходимо выяснить наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни или ЖКК, оценить сопутствующую терапию;

НПВП целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их применение с другими препаратами, оказывающими вредное воздействие на СО ЖКТ;

Начинать лечение (особенно у больных пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных НПВП. К относительно безопасным неселективным НПВП относятся короткоживу-щие (быстро всасывающиеся и элиминирующиеся) препараты - ибупрофен, кетопрофен, диклофенак (табл. 3);

ЭГДС необходимо проводить до назначения НПВП и через 30 дней после нача-

ла терапии, в дальнейшем это обследование следует повторять один раз в год или при появлении первых клинических симптомов НПВП-гастропатии;

При обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо прервать лечение НПВП, а если это невозможно, то максимально уменьшить суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат или сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол).

Лечение и профилактика

Лечение и профилактика НПВП-гастро-патии является сложной задачей, к тому же у большинства больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения ревматического или другого заболевания, по поводу которого больной систематически их принимал.

В терапии и профилактике гастропатии используются три группы препаратов: ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы (омепразол, лансо-празол, рабепразол и др.), блокаторы Н2-ре-цепторов гистамина (ранитидин, фамоти-дин) и синтетический аналог простагландина Е1 (мизопростол). Обычно эти препараты назначают в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: омепра-зол, рабепразол или эзомепразол по 20 мг

2 раза в день, ранитидин по 150 мг 2 раза в день или фамотидин по 20 мг 2 раза в день, мизопростол по 200 мкг 4 раза в день.

Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, служат следующие механизмы:

снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего эффекта на СО;

падение активности пепсина при повышении рН в желудке >4,0, что значительно ослабляет агрессивные свойства желудочного сока;

при высоком внутрижелудочном рН резко падает диффузия НПВП в СО.

Омепразол является наиболее изученным ингибитором Н+-К+-АТФ-азы, ока-

зывает протективный эффект против повреждений СО, связанных с НПВП. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает развитие дуоденальных язв у больных, принимающих НПВП. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол предотвращает развитие язв желудка.

Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВП, были проведены крупные рандомизированные исследования . В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. В большинстве плацебо-контролируемых исследований это уменьшение риска происходило за счет именно язв ДПК. В отношении предотвращения дуоденальных язв омепразол был более эффективен, чем мизопростол, обладая приблизительно равной эффективностью в отношении язв желудка (следует отметить, что назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола).

В итоговом документе Маастрихтской согласительной конференции по проблеме диагностики и лечения инфекции H. pylori (2000 г.) НПВП-гастропатия отнесена к возможным, но не обязательным показаниям для эрадикационной терапии H. pylori . Основные положения, касающиеся данной проблемы:

Эрадикация H. pylori снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП;

Эрадикация H. pylori не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП;

Эрадикация H. pylori не ускоряет заживление дуоденальных и желудочных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВП;

НПВП-гастропат

H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска ульцерации.

Многие исследователи считают целесообразным для снижения риска ульцерации проводить лечение хеликобактериоза перед началом приема НПВП . Авторы обследовали 100 больных с инфекцией

H. pylori, принимавших в течение 6 мес диклофенак. Пациенты 1-й группы (51 человек) в течение одной недели принимали омепразол и антибиотики, больные 2-й группы (49 человек) получали только оме-празол. Спустя 6 мес всем больным была проведена ЭГДС с исследованием биопта-тов СО желудка на наличие H. pylori. Оказалось, что в 1-й группе эрадикация была достигнута у 90%, язвы были обнаружены у

5 человек, во 2-й - эрадикация была отмечена лишь в 6% случаев, а язвы имелись у 15 больных.

В настоящее время наиболее эффективным и коротким по продолжительности методом антихеликобактерной терапии НПВП-гастропатии является 7-дневный курс лечения омепразолом (рабепразолом и др.) по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициклином по 1000 мг 2 раза в сутки.

Заключение

Пациентам, нуждающимся в долговременном лечении хронических болезней, НПВП должны назначаться с большой осторожностью. Требуется тщательно взвешивать соотношение риска и пользы от их применения. Следует помнить, что назначение НПВП больным при наличии язвы желудка или ДПК (или имевшим в анамнезе язвенную болезнь), а также пациентам пожилого и старческого возраста показано лишь в тех случаях, когда никакие другие средства терапии не могут оказать эффективную помощь.

Список литературы

I. Antithrombotic Trialists Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomized trials

of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71-86.

2. Boers M. Are COXIBs more effective than traditional NSAIDs? // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SP0046.

3. Goldstein J.L., Fakouhi K.M., Zhao W.W. et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with valdecoxib compared to ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis: a multicentre trial // Gastroenterology. 2001. V. 120. Suppl. 5. P. 597.

4. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology. 2000. V. 119. P. 521-535.

5. Garcia-Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1998. V. 104. P. 30-34.

6. Goldstein J., Ingen H., Fort J.G. Nonspecific NSAIDs are associated with a higher incidence of upper gastrointestinal endoscopic ulcers than COX-2 specific inhibitors, regardless of age // Abstract book. Selected abstracts on celecoxib presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), 2003.

7. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study // JAMA. 2000. V. 284. P. 1247-1255.

8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Arch. Intern. Med. 1986. V. 146. № 10. P. 1075-1076.

9. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal antiinflammatory drugs // Gut. 1997. V. 41. № 4. P. 459-462.

10. Fries J.F. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from ARAMIS database // Curr. Opin. Rheumatol. 1996. V. 8. Suppl. 1. P. 7-8.

11. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biology. 1971. V. 231. P. 232-235.

12. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase-1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology. 1998. V. 115. P. 101-109.

13. Laine L. Stratifying the risk of clinical upper GI events in NSAID users: results from a double-

blind outcomes study // Gastroenterology. 2001. V. 120. P. 552.

14. MacDonald TM., Morant S.V., Robinson G.C. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study // Br. Med. J. 1997. V. 315. P. 1333-1337.

15. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcer // Amer. J. Gastroenterol. 1998. V. 93. P 2037-2046.

16. Hawkey C.J., Naesdal J., Wilson I. et al. Scars not bugs: Relative contribution of mucosal injury and Helicobacter pylori in the development of gastroduodenal lesions in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Gut. 2002. V. 51. P 336-343.

17. Forrest J.A. Endoscopy in gastrointestinal bleeding // Lancet. 1974. № 11. P 394-399.

18. Стручков В.И., Луцевич Э.В., Белов И.Н. и др. Желудочно-кишечные кровотечения и фиброэндоскопия. М., 1977.

19. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effects of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14. № 15. P. 535-541.

20. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D. et al. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use // Amer. J. Gastroenterool. 1987. V. 82. P. 1153-1158.

21. Le Parc J., Jeandel C., Hillon P. et al. Image a French observational survey on use of NSAIDs (1): frequency of GI complaints // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SAT0208.

22. Singh G. NSAID-associated upper gastrointestinal side-effects // Amer. J. Med. 1998. V. 1051. P. 31-38.

23. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С. и др. Клинико-инструментальная характеристика желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 91-94.

24. Bianchi Porro G., Lazzaroni M. The conflicting relationship between Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding // Scand. J. Gastroenterol. 1999. V. 3. P. 225-228.

25. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory

drugs. A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1991. V. 115. P 787-796.

26. Porto A., Almeida H., Cunha M.J. et al. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1994. V. 14. P. 33-38.

27. Tomisato W., Takahashi N., Komoto C. et al. Geranylgeranylacetone protects cultured guinea pig gastric mucosal cells from indomethacin // Dig. Dis. Sci. 2000. V. 45. P. 1674-1679.

28. Hrachovec J.B., Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month date in a clinical trial of celecoxib // JAMA. 2002. V. 286. P 2398.

29. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. 2002. V. 359. P 14-22.

30. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P. 967-73.

31. Chan F.K.L., Chung S.C.S., Suen B.Y. et al. A randomised comparison of Helicobacter pylori eradication and omeprazole for the prevention of recurrent upper gastrointestinal bleeding in chronic users of low-dose aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P 967-973.

32. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an improbable consensus // Amer. J. Med. 2001. V. 110. № 1. P. 50-54.

33. Langman M.J. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug damage to stomach and duodenum // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. V. 31. Suppl. 1. P 2-5.

34. Yeomans N.D., Garas G., Hawkey C.J. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy // Gastroenterol. Clin. North. Amer. 2000. V. 29. P. 791-805.

35. Ishikava N., Fuchigami T, Matsumoto T et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevence and correlation with gastroduodenal lesions // Rheumatology. 2002. V. 41. P 72-77.

Лапина Т.Л.

Проблема гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), не теряет своей значимости. НПВП остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, для антиагрегантной терапии, одновременно проявляя присущее им повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Механизмы развития гастропатии, индуцированной НПВП

Прямой токсический эффект. Большинство НПВП химически обладают свойствами кислоты с константой диссоциации (pKa) 3-5. В кислой среде желудка эти молекулы легко ионизируются и проникают внутрь эпителиоцитов гастродуоденальной слизистой оболочки, накапливаясь в них и оказывая прямое повреждающее действие. Доказано, что некоторые НПВП напрямую могут ингибировать синтез муцина и секрецию бикарбонатов; химическая связь этих веществ с фосфолипидами желудочной слизи снижает ее гидрофобность. НПВП влияют на пролиферацию эпителиоцитов, снижая защитные свойства эпителия и способность к адекватной репарации .

Ингибирование циклооксигеназы. В начале 70-х гг. ХХ в. был расшифрован механизм действия НПВП: их анальгетический и противовоспалительный эффект обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ; англ. cyclooxygenase, аббревиатура - COX; синоним - простагландинсинтетаза) - фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов, простациклина и тромбоксана. Простаноиды - важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, желудочно-кишечного тракта и других органов и тканей. Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль.

Известны три изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, то есть индуцируется медиаторами воспаления - липополисахаридами, интерлейкином-1, тумор-некротизирующим фактором - α в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и проч.).

Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП вызвано снижением синтеза простагландинов, имеющих цитопротективное значение, за счет ингибирования ЦОГ-1. Такие простагландины, как PGE2 и PGE1, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов .

Профилактика гастропатии, индуцированной приемом НПВП

Вопросам лечения и профилактики нежелательных эффектов НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта посвящено огромное количество оригинальных исследований, обзоров литературы, систематических анализов и методических рекомендаций различных врачебных обществ и официальных организаций, управляющих здравоохранением. Очевидно, что эти профилактические мероприятия возможны в рамках четырех основных подходов, краткий обзор которых будет представлен ниже:

отказ от НПВП или выбор более безопасного НПВП;

применение цитопротективных препаратов;

применение антисекреторных препаратов;

эрадикация инфекции H. pylori.

Выбор НПВП

История НПВП может быть разделена на два этапа - эмпирический поиск субстанций с противовоспалительными свойствами и направленный синтез более безопасных лекарственных средств, возможный благодаря расшифровке их механизма действия, в том числе создание селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Целый ряд работ посвящен оценке безопасности неселективных НПВП. По данным мета-анализа D. Henry и соавт., наименьший риск осложнений (желудочно-кишечного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена ассоциированы с таким же риском осложнений, как и другие НПВП . В мета-анализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно-кишечного кровотечения также был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1-2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3-7,1), для индометацина - 6,0 (3,6-10,0), для напроксена - 9,1 (6,0-13,7), для пироксикама - 13,1 (7,9-21,8) и для кетопрофена - 34,9 (12,7-96,5). Риск увеличивается с увеличением дозы НПВП. Одновременный прием еще одного НПВП приводил к существенному увеличению риска кровотечения. Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5-21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6-7,0) и падает через неделю после прекращения приема данных лекарственных средств (3,2; 2,1-5,1) .

Гораздо менее выражены негативные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у нимесулида, препарата, который с точки зрения классификации НПВП относится к группе II c 5-50-кратной селективностью в отношении ЦОГ-2 . По результатам западно-европейского мультицентрового исследования "случай-контроль" нимесулид оказался одним из наиболее безопасных препаратов с точки зрения риска желудочно-кишечного кровотечения. Было рассмотрено 2813 случаев кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и 7193 контрольных случая. При определении риска кровотечения для каждого конкретного используемого лекарственного средства был определен показатель ОШ: для нимесулида ОШ составило 3,2 (95%-й доверительный интервал 1,9-5,6), ниже чем для мелоксикама - 5,7 (2,2-15,0) и для рофекоксиба - 7,2 (2,3-23,0) . В отечественном ретроспективном исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН, оценивали частоту гастродуоденальных язв у пациентов, принимавших нимесулид. Эзофагогастродуоденоскопия была проведена 591 больному с различными ревматическими заболеваниями, которые минимум в течение месяца принимали нимесулид. За этот же период времени эндоскопическое исследование было проведено 4931 больному, принимавшему другие НПВП, среди них 81,7% - диклофенак. Частота гастродуоденальных язв оказалась 9,6% при приеме нимесулида и статистически достоверно больше при приеме других НПВП - 13,1% (p<0,05). Еще более существенная разница в частоте ульцерации выявлена у больных с язвенным анамнезом (страдали язвенной болезнью 16 и 15% соответственно): на фоне нимесулида гастродуоденальные язвы обнаружены в 17,8%, на фоне других НПВП - в 30,9% случаев .

Большая безопасность нимесулида для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта обусловлена не только его селективностью в отношении ЦОГ-2. Нимесулид отличают особые свойства, которые могут снижать повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт. В отличие от большинства НПВП с кислотными свойствами, его рКа составляет 6,5. Доказана его способность тормозить выделение гистамина тучными клетками (гистамин служит стимулятором кислотной продукции) и продукцию свободных радикалов, что имеет принципиальное защитное значение при индуцированном H. pylori воспалении слизистой оболочки желудка .

В литературе обсуждается вопрос о гепатотоксичности некоторых НПВП, в том числе нимесулида. С 1985 по 2000 г. зарегистрировано192 значимых случая негативного эффекта нимесулида на печень, 81 из них были признаны серьезными. С учетом того, что к 2000 г. нимесулид принимали 280 млн человек, вычисленная частота опасных осложнений со стороны печени составила 0,1 на 100 тыс. курсов терапии. Ассоциация ревматологов России, оценив данные о гепатотоксичности нимесулида, не нашла оснований для ограничения применения данного средства в нашей стране .

Создание нимесулида ненадолго опередило раскрытие механизма действия НПВП на ЦОГ и ее изоформы, поэтому селективность данного лекарственного средства в отношении ЦОГ-2 была показана позднее . В 1999 г. появились целекоксиб и рофекоксиб, специально синтезированные как селективные ингибиторы ЦОГ-2, сразу же продемонстировавшие большую безопасность . Систематический обзор A. Rostom и соавт. был посвящен сравнению селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите по безопасности для желудочно-кишечного тракта. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП, если в исследовании гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены при эзофагогастродуоденоскопии. При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск составил 0,26; 95%-ный доверительный интервал 0,23-0,30) и язвенных осложнений (0,39; 0,31-0,50). Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии. Важным служит заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП . По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба .

Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простацилкина (PGI2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения. Вместе с тем возник вопрос в отношении безопасности неселективных НПВП, которые ингибируют ЦОГ-2. Данные мета-анализа 2008 г. свидетельствуют о том, что серьезные сердечно-сосудистые осложнения одинаково часто наблюдались при лечении селективными и неселективными НПВП: риск составил 1,0% в год против 0,9% в год (1,16; 0,97-1,38; p=0,1). Авторы сделали заключение о том, что при лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 имеется умеренный риск сердечно-сосудистых осложнений, такой же, как при приеме высоких доз ибупрофена и диклофенака. Напроксен в высоких дозах не был связан с увеличением сердечно-сосудистого риска .

Применение цитопротективных или антисекреторных препаратов для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП, имеет существенную доказательную базу. Очевидно, что назначение в профилактических целях лекарств всем лицам, применяющим НПВП, вряд ли возможно и целесообразно. Для определения показаний для медикаментозной профилактики следует оценить факторы риска нежелательных эффектов НПВП.

Факторы риска развития гастропатии, индуцированной НПВП

В 2001 г. опубликованы итоги согласительного совещания - результаты встречи экспертов на острове Сардиния (Италия), посвященной применению НПВП на основе данных медицины, базирующейся на доказательствах . Положения этого совещания дают возможность четко планировать профилактические меры при приеме НПВП. В качестве факторов риска развития НПВП-гастропатии перечислены:

язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе;

старший возраст;

высокие дозы НПВП;

одновременный прием антикоагулянтов;

одновременный прием кортикостероидов;

выбранный НПВП;

сердечно-сосудистые заболевания.

НПВП и ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта чаще всего принимают пациенты именно старше 60 лет, из-за своего возраста сразу оказываясь в группе риска . Большая частота развития НПВП-гастропатии и также желудочно-кишечного кровотечения и перфорации в пожилом возрасте по сравнению с более молодыми лицами, как правило, объясняется возрастным уменьшением эндогенного синтеза простагландинов. Также доказано, что в пожилом возрасте непосредственно страдают защитные механизмы гастродуоденальной слизистой оболочки: снижаются кровоток, синтез муцина и секреция бикарбонатов . Старший возраст оказывает негативное влияние на течение язвенной болезни .

Сардинская согласительная конференция утвердила следующие два положения как обладающие максимальной степенью достоверности :

всем больным, у которых ранее подтверждена пептическая язва, при приеме НПВП необходимо назначать профилактическое лечение;

всем больным с двумя факторами риска, иными, чем пептическая язва в анамнезе, в случае, если они принимают неселективные НПВП, необходимо назначать профилактическое лечение; профилактическое лечение может быть целесообразным и при наличии одного фактора риска.

Больным, которые относятся к группе высокого риска, лучше избегать приема НПВП. Если же противовоспалительная терапия необходима, ее следует назначать с максимальной осторожностью: селективные ингибиторы ЦОГ-2 с одновременным курсом мизопростола или ингибитора протонной помпы (ИПП). Пациентам, которые могут быть отнесены к группе умеренного риска, следует рекомендовать или селективные ингибиторы ЦОГ-2, или неселективные НПВП вместе с мизопростолом или ИПП. Лицам без факторов риска профилактические назначения не требуются .

Мизопростол для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП

Синтетический аналог простагландина - мизопростол - был первым лекарственным препаратом, одобренным для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП. Для мизопростола 800 мкг/сут. доказано снижение частоты серьезных желудочно-кишечных осложнений - перфорации и кровотечения. Риск возникновения язвы желудка снижается при применении различных доз мизопростола: в большей степени на фоне 800 мкг/сут. (относительный риск 0,17), чем на фоне 400 мкг/сут. (относительный риск 0,39; p=0,0055). Для предотвращения дуоденальной язвы разница в зависимости от дозы не получена. Частым побочным действием мизопростола служит диарея, которая возникает при применении любой дозы, но более часто - на фоне 800 мкг/сут. .

Антисекреторные препараты для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП

Стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов достоверно снижают риск развития дуоденальной язвы (относительный риск 0,36; 95%-ный доверительный интервал 0,18-0,74), но не язвы желудка (0,73; 0,50-1,09) . Только удвоенные дозы блокаторов Н2-рецепторов могут быть рекомендованы для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП .

ИПП, безусловно, следует признать ведущими препаратами для профилактики и лечения НПВП-гастропатий, что доказали многочисленные рандомизированные клинические исследования. В отличие от блокаторов Н2-рецепторов они высоко эффективны в стандартной дозе и в отличие от мизопростола не связаны с частыми побочными эффектами. В качестве примера приведем недавние данные, посвященные профилактике повреждений гастродоуденальной слизистой оболочки: при постоянном приеме НПВП через 6 мес. лечения ИПП более чем у 90% обследованных при эзофагогастродоуденоскопии не было выявлено ни язв, ни эрозий, ни эрозивного эзофагита (91% - при приеме пантопразола 20 мг/сут.; 95% - при приеме пантопразола 40 мг/сут.; 93% - при приеме омепразола 20 мг/сут.) . В исследовании "случай-контроль" было проанализировано более 8 тыс. историй болезни, чтобы оценить снижение частоты кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, подтвержденных при эндоскопии, на фоне НПВП, ацетилсалициловой кислоты, антиагрегантов и антикоагулянтов. ИПП оказались лучшими препаратами для профилактики кровотечений: относительный риск в группе, принимавших неселективные НПВП, составил 0,13 (95%-ный доверительный интервал 0,09-0,19), в группе низких доз ацетилсалициловой кислоты - 0,32 (0,22-0,51), в группе клопидогрела - 0,19 (0,07-0,49) .

Предполагается, что сам факт широкого внедрения ИПП в медицинскую практику привел к снижению частоты осложнений пептической язвы. Так, широкомасштабное исследование в Швеции выявило достоверность такого уменьшения частоты осложненных случаев у мужчин и у женщин в период до 1988 г. (год появления омепразола на аптечном рынке) и после (p<0,001). При этом продажи НПВП и ацетилсалициловой кислоты существенно возросли, особенно у женщин пожилого возраста. Естественно, что уменьшение частоты язвенных осложнений следует объяснять с точки зрения комплекса причин - это и курение, и прием НПВП и частота инфекции H. pylori, но появление наиболее мощного класса антисекреторных средств сыграло свою положительную роль .

Эрадикация инфекции H. pylori

В докладе 3-й Согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori, подготовленном под эгидой Европейской группы по изучению Helicobacter, рекомендации по лечению H. pylori при приеме НПВП сформулированы следующим образом:

Для больных, длительно принимающих НПВП, при наличии язвенной болезни и/или язвенного кровотечения поддерживающая терапия ИПП более эффективна, чем эрадикация инфекции H. pylori для предотвращения рецидива язвы и/или кровотечения.

Эрадикация H. pylori имеет значение для больных, которые длительно принимают НПВП, но этой меры недостаточно для предотвращения возникновения язв.

Действительно, эрадикация H. pylori не может исключить риск язвообразования и язвенных осложнений при приеме НПВП - ульцерогенных агентов, имеющих самостоятельное повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Однако значение антигеликобактерной терапии для решения проблемы гастропатии, индуцированной НПВП очень велико. В рекомендациях American College of Gastroenterology H. pylori назван независимым и дополнительным фактором риска. В экономическом анализе установлено, что эрадикация H. pylori в качестве первичной профилактики язвообразования при приеме НПВП в группе среднего риска успешна по показателю стоимость-эффективность. Всем больным, которым требуется противовоспалительная терапия, следует проводить диагностику инфекции и при положительном результате - антигеликобактерное лечение. Следует ли после эрадикационной терапии H. pylori назначать цитопротективные или антисекреторные средства необходимо решать, исходя из группы риска конкретного больного .

Для нашей страны с высокой частотой инфекции H. pylori (более 80% населения) вопрос проведения эрадикационной терапии при НПВП-гастропатии весьма важен. Та же причина, которая лежит в основе положения Маастрихтских рекомендаций III о необходимости проведения эрадикации H. pylori при ГЭРБ, если планируется длительная антисекреторная терапия, делает вполне обоснованным более активную тактику антигеликобактерного лечения и при гастропатии, индуцированной НПВП . В условиях высокой частоты инфекции H. pylori вряд ли можно ограничиться лишь назначением ИПП. Мощное подавление желудочной секреции у лиц, инфицированных H. pylori, оказывает влияние на топографию гастрита, предрасполагая к гастриту преимущественно тела желудка, так как из-за изменения интрагастрального рН бактерии "переселяются" в тело желудка из антрального отдела, где может наблюдаться высокая степень колонизации микроорганизма и, следовательно, активизация воспаления слизистой оболочки. Таким образом, ИПП или высокие дозы Н2-блокаторов могут ускорить утрату специализированных желез, приводя к атрофическому гастриту, то есть, предраковому заболеванию. Эрадикация H. pylori перед длительным антисекреторным лечением будет служить профилактикой таких изменений.

Несмотря на существенный прогресс в разработке более безопасных противовоспалительных препаратов и мер предупреждения их повреждающего влияния на желудочно-кишечный тракт проблема гастропатии, индуцированной НПВП, остается принципиальной для медицинской практики. В каждом конкретном случае назначения НПВП следует взвесить их риск, и исходя из возможного неблагоприятного воздействия на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему, выбрать адекватную стратегию профилактики. Нимесулид - эффективный и доступный противовоспалительный препарат со сниженным риском развития НПВП-гастропатии - может быть включен в такой стратегический подход.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста // Русский Медицинский Журнал., 1999, Т. 7, № 16., C. 769-771.
2. Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения. // Фарматека, 2009, № 4, С. 17-25
3. Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., et al/ Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. // Health Technol Assess. 2008;12(11):1-278.
4. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. //Ann Intern Med. 1991;115(10):787-96.
5. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the year 2000: a multidisciplinary expert statement. // Am. J. Med. - 2001. - V. 110. - P. 79S-100S.
6. Henry D., Lim LL-Y., Garcia Rodriguez L.A., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. // BMJ 1996; 312:1563-6.
7. Hermansson M., Ekedahl A., Ranstam J., Zilling Th. Decreasing incidence of peptic ulcer complications after the introduction of the proton pump inhibitors, a study of the Swedish population from 1974-2002.// BMC Gastroenterol. 2009; 9: 25.
8. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. // BMJ. 2006; 332(7553): 1302-1308.
9. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. // Am J Gastroenterol. 2007;102(3):507-15.
10. Lanza F.L., Chan F., Quigley E. et al. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications Am J Gastroenterol 2009; 104:728 - 738.
11. Laporte J.R., Ibanez I., Vidal X., et al. Upper gastro-intestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer vs. older agents. // Drug Saf 2004;27:411-20.
12. Lewis S.C., Langman M., Laporte J.-R. et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data. // Br J Clin Pharmacol. 2002; 54(3): 320-326.
13. Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. NSAID injury to the gastrointestinal track; evidence that NSAIDs interact with phospholipids to weaken hydrophobic surface barrier and induce formation of unstable pores in membranes. // J. Pharm. Pharmacol., 2006; Vol.58, P. 1421-8.
14. Lim Yu. J., Lee J.S., Ku Ya. S., Hahm K.-B. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage. // J. Gastroenterol. Hepatol., 2009, Vol.24, P.1169-1178.
15. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report. // Gut., 2007; V. 56. , P. 772-781.
16. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. // Inflammopharmacology. 2006;14(3-4):120-37.
17. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. // Subcell Biochem. 2007;42:3-27.
18. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. // J Pharm Pharm Sci. 2008;11(2):81s-110s.
19. Regula Ja., Butruk Eu., Dekkers C. et al. Prevention of NSAID-Associated Gastrointestinal Lesions: A Comparison Study Pantoprazole versus Omeprazole. // Amer. J. Gastroenterol. 2006; V. 101., P. 1747 - 1755.
20. Rostom A., Dube C., Wells G.A. et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002296. DOI: 10.1002/14651858.CD002296.
21. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(7):818-28, 828.e1-5; quiz 768.
22. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. // JAMA. 2000;284:1247-1255.
23. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I., et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. // Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:7563-8.

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "НЕСТЕРОИДНАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ГАСТРОПАТИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ."

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Дата проведения: с 01.06.2015 по 01.06.2016

ТЕРМИНОЛОГИЯ И НОМЕНКЛАТУРА.

ТЕРМИНОЛОГИЯ. Термин нестероидная противовоспалительная гастропатия (НПВП-гастропатия, NSAID-gastropath) предложенный в 1986 году S. H. Roth, которым принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Согласно МКБ-10 диагноз следует формулировать следующим образом, например, «НПВС-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» или другая эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны (Y 45.8, K 25, K 92).

Определение. НПВП- индуцированная гастропатия – это собирательное понятие, включающее язвы и эрозии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и особую форму гастрита – «химический», в соответствии с Сиднейской классификацией, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину, проявляющуюся повреждением слизистой оболочки желудка и/или 12-ти перстной кишки с развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечения, перфорации). Установлено, что около половины угрожающих жизни желудочно-кишечных кровотечений спровоцировано приемом НПВП.

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП- ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОПАТИЙ

Единой общепринятой классификации НПВП- индуцированных гастропатий нет. Прием НПВП оказывает влияние на все отделы желудочно-кишечного тракта, вызывая широкий спектр нарушений. Наиболее известной патологией, ассоциированной с приемом НПВП, являются НПВС-индуцированные гастропатии. Этим термином описывается выявляемое при эндоскопическом исследовании повреждение слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта с формированием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, и развитием угрожающих жизни пациента осложнений – желудочно-кишечного кровотечения, перфорации язв, нарушения проходимости ЖКТ.

Наиболее известной классификацией эрозивно-язвенных изменений, возникающих у пациентов, принимающих НПВП, является классификация Lanza (1993 г.), основанная на балльной оценке патологии, выявляемой при эндоскопическом исследовании – от единичных геморрагий до осложненных язв, и позволяющая унифицировать данные эзогастродуоденоскопии (ЭГДС).

Эндоскопическая классификация по шкале Lanza для оценки поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки

В зависимости от особенностей поражения и клинической симптоматики также выделяют:

• НПВП – индуцированную диспепсию
• НПВП – индуцированный эзофагит
• НПВП – индуцированную язву пищевода
• НПВП – индуцированную гастропатию
• НПВП – индуцированную эрозивную гастропатию
• НПВС – индуцированную язву желудка
• НПВП – индуцированную язву двенадцатиперстной кишки

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ НПВС – ГАСТРОПАТИИ

Эпидемиология и этиология НПВП- индуцированной гастропатии тесно связаны с открытием и частотой применения НПВП. После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, началось ее применение в лечении различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением.В 1860 немецкий химик А.Кольбе впервые разработал метод синтеза салициловой кислоты, но она не нашла применения в медицине из-за наличия выраженных нежелательных свойств. В 1893 году Феликсом Хоффманом была открыта ацетилсалициловая кислота и запатентована фирмой «Bayer» в 1899 году под торговой маркой «аспирин».

Ацетилсалициловая кислота – первое синтетическое лекарственное вещество, которое до сих пор относится к наиболее популярным препаратам в мире. Вместе с началом клинического изучения эффективности ацетилсалициловой кислоты появились и первые упоминания о ее неблагоприятном влиянии на органы пищеварения. Douthwait A., Lintoff J. в 1938 г. впервые представили в журнале Lancet эндоскопическую картину «аспириновых» эрозий слизистой оболочки желудка. Эти данные привели к возникновению понятия НПВП–индуцированной патологии гастродуоденальной зоны и в 70-80-е годы прошлого века началось широкое изучение НПВС- гастропатий.

Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире эти препараты принимают около 30 млн человек. Ежегодное потребление населением земного шара лекарственных препаратов, содержащих, ацетилсалициловую кислоту превышает 40 млрд. таблеток. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП, количество самостоятельного приема НПВП в 7 раз выше.

Такая популярность НПВП и широкое их применение во всех областях медицины обусловлена наличием у них сочетания уникальных свойств: анальгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного. Они используются для лечения заболеваний и патоло-гических состояний, связанных с наличием лихорадки, воспаления, острого и хронического болевого синдрома в неврологии, стоматологии, гинекологии, при мигрени, миалгии, невралгии, головной, зубные боли, боли при пред-менструальном синдроме и т.д. НПВП наиболее часто используются в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата – ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, остеоартроза. В ревматологии НПВП используются длительно и в высоких дозах. По данным Американской ассоциации ревматологов при регулярном применении этих препаратов часто-та повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта - эрозивно-язвенные поражения, перфорации, кровотечения может достигать 40%.

Согласно статистическим данным при длительном использовании НПВП гастро- и дуоденопатии возникают у 70% пациентов, эрозии и язвы слизистой оболочки желудка – у 10–30%. Исследование больных, длительно употреб-ляющих НПВП у которых отсутствуют жалобы, характерные для поражения желудка, при профилактическом проведении ЭГДС выявляются характерные эндоскопические признаки НПВП – индуцированной гастропатии.

НПВП-индуцированные язвы и эрозии являются одной из наиболее частых причин госпитализации больных в хирургические и гастро-энтерологические стационары Европы и США. У 1% больных, получающих длительное лечение НПВП, в течение года развиваются такие тяжелые гастро-дуоденальные осложнения как желудочное кровотечение или перфорация язвы. Эти осложнения является одной из наиболее важных причин гибели больных с ревматическим заболеваниями. Новым направлением исполь-зования НПВП является профилактика онкологических заболеваний, прежде всего аденом толстой кишки, колоректального рака, и их рецидивов.

Учитывая рост в большинстве стран мира количества лиц пожилого возраста, страдающих дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, а также омоложение данной патологии в результате гиподинамии, увеличения количества лиц с ожирением, а также то, что аспирин, благодаря антиагрегантным свойствам, нашел широкое применение в профилактике сосудистых катастроф, связанных с атеросклерозом, можно предположить увеличение потребления НПВП и соответственно эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного канала.

ПАТОГЕНЕЗ

Современные представления о патогенезе НПВП- индуцированной гастропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ) концепции. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). Для желудочно-кишечного тракта наибольшее значение имеет функциональная активность циклической оксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), физиологической, в норме постоянно присутствующей в тканях живого организма и обеспечивающей регуляцию функции медиаторов боли, реализации тканевого воспаления, регуляции адекватной отшнуровки тромбоцитов. Изоформа ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях и ее экспрессия индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином-1, фактором некроза опухолей альфа) из клеточных субстанций организма (макрофагов, моноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и т.д.), что обусловливает клинические проявления воспалительных процессов – болезненность, повышение температуры тела, отечность, нарушение функции органа. Таким образом, ЦОГ-1 защищает слизистую оболочку ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления. Угнетение активности ЦОГ-2 определяет противовоспалительное действие НПВП.

Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы

Степень селективности к ЦОГ-1 или ЦОГ-2	Название препарата
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1	Ацетилсалициловая кислота Индометацин Кетопрофен Пироксикам Сулиндак
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1	Диклофенак Ибупрофен Напроксен и др.
Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2	Лорноксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2	Этодолак Мелоксикам Нимесулид Набуметон
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2	Целекоксиб Рофекоксиб

Большинство НПВП являются неселективны-ми ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его изоформ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счёт фермента фосфолипазы A 2. НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатии – своеобразный запрограммированный фармакологический эффект этих препаратов. Угнетение образования эйкозаноидов – простациклина (ПГ I2), ПГ E2 и тромбоксана А2 приводит к нежелательным побочным эффектам НПВП, таким как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения и нарушения функций почек. Такие эйкозаноиды, как ПГ E2 и простациклин в слизистой оболочке желудка выполняют защитную, гастропротективную функцию. Они стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной кислоты, увеличивают секрецию защитных гидрокарбонатов и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и улучшения микроциркуляции. НПВП влияют на все уровни защитного кишечного барьера – преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный.

В формировании НПВП-гастропатий существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой. НПВП обладают способностью оказывать негативное действие на метаболизм слизистой оболочки пищеварительного тракта, существенно снижая ее защитные потенциал и устойчивость к повреждающему действию экзо- и эндогенных факторов агрессии. НПВП вызывают повышение проникновения ионов водорода и натрия в слизистую оболочку, что приводит к закислению подслизистого слоя желудка. Предполагается, что НПВП через провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. При применении этих препаратов поражается гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки желудка, обедняется состав фосфолипидов и снижается секреция компонентов желудочной слизи.

НПВП также усиливают процессы перекисного окисления липидов. Образующиеся продукты свободно-радикального окисления обусловливают поражение слизистой оболочки желудка и разрушение мукополисахаридов. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистом слое и становит дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.

Широкое применение аспирина в кардиологической практике, и особенности его антитромбоцитарного влияния, позволяет выделить повреждения слизистой оболочки желудка в отдельную группу – аспирин-индуцированных гастропатий (А-гастропатий). Основной механизм его действия обусловлен необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, в результате чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А 2 . Кроме этого аспирин, а также большинство других НПВП по молекулярной структуре являются слабыми кислотами и оказывают прямой токсический эффект . Благодаря диффузии в клетки слизистой оболочки желудка они вызывают прямое повреждающее действие на внутриклеточные органеллы и разрушают эпителиоциты.

Второй механизм влияния на желудок – это системный токсический эффект. НПВП независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная) попадают в системный кровоток и ингибируют продукцию муцинов, ухудшают микроциркуляцию в слизистой оболочки, снижая ее трофические свойства, уменьшая защитные факторы слизистой оболочки пищеварительного канала.

До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП- индуцированной гастропатии. НПВП- индуцированная гастропатия может возникать как у пациентов инфицированных, так и не инфицированных Н. pylori. Существует мнение, что инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и желудочно-кишечных кровотечений.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА НПВП – ГАСТРОПАТИЙ

Клинические проявления НПВП- гастропатий включают различныесимптомы характерные для поражения органов пищеварения, возникающие на фоне приема НПВП. Клинические проявления колеблются от незначительных диспепсических жалоб до выраженных, в том числе угрожающих жизни пациента. Клиническая картина при НПВП- гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Часто у пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются незначительные изменения слизистой оболочки. Напротив, при бессимптомном или малосимптомном течении при эндоскопии выявляют наличие множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Бессимптомное течение НПВП- индуцированной гастропатии в ряде случаев может вести к развитию таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу.

Для НПВП- индуцированной диспепсии характерным является комплекс субъективных симптомов, возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии характерной эндоскопической картины повреждения слизистой оболочки желудка. Клиника диспепсического синдрома, возникающего на фоне приема НПВП, неспецифична и сходна с клиникой неязвенной диспепсии. Ее особенностью считается взаимосвязь между приемом лекарственных средств и развитием тех или иных симптомов. При НПВП-ассоциированной диспепсии больные жалуются на ощущение жжения, чувство тяжести, в эпигастральной области, возникающее в ближайшее время после приема НПВП.

НПВП- индуцированная диспепсия чаще возникает при употреблении низких доз НПВП или антиагрегантных доз аспирина при ишемической болезни сердца. Хотя диспепсия не является угрожающим жизни осложнением, ее появление существенно влияет на качество жизни и затрудняет проведение адекватной терапии основного заболевания.

Развитие диспепсии, вероятно, в большей степени обусловлено местным действием НПВП, которое вызывает обратную диффузию ионов водорода в слизистую желудка и ее закисление. В щелочной внутриклеточной среде НПВП переходят в ионизированную форму, локально накапливаются в относительно высокой концентрации, оказывают повреждающее действие на клетки. Подтверждением этого механизма является то, что производные эноликовой и индолуксусной кислот, обладающие наиболее высокими кислотными свойствами, наиболее часто вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ. Клеточный ацидоз и последующие изменения метаболизма эпителиоцитов являются характерными проявлениями пептического повреждения. Снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое. Определенное значение в развитии симптомов диспепсии может играть влияние НПВП на моторику желудочно-кишечного тракта.

Развитие НПВП- индуцированной диспепсии более характерно для лиц пожилого возраста. При этом очень важно, что клиника диспепсии в равной мере развивается при приеме как классических НПВП, так и селективных ЦОГ-2 ингибиторов. Использование НПВП в свечах и инъекционных формах позволяет во многих случаях уменьшить диспепсические явления, возникающие на фоне перорального приема этих препаратов. Имеются существенные различия в индивидуальной переносимости неселективных ЦОГ-2 ингибиторов что, по-видимому, определяется различной скоростью всасывания и длительностью контакта со слизистой ЖКТ.

НПВП – индуцированный гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР). Клинические проявления ГЭР, такие как изжога, отрыжка и дисфагия, являются весьма распространенными у пациентов, принимающих НПВП, особенно у больных пожилого возраста. Однако, вопрос об участии НПВП в развитии ГЭР остается открытым. Хотя некоторые авторы относят прием НПВП к факторам риска ГЭР нет достоверных доказательств их влияния на тонус нижнего пищеводного сфинктера и клиренс пищевода. В то же время ряд нежелательных эффектов НПВП могут потенциально играть роль в развитии ГЭР. НПВП способны усиливать желудочную секрецию, что может быть причиной появления чувства жжения за грудиной.

Изжога появляющиеся после приема НПВП, очевидно, обусловлена местным влиянием препаратов на слизистую оболочку, а также традиционной рекомендацией употреблять НПВП после еды, запивая жидкостью что способно вызвать ГЭР. Прием НПВП после еды, особенно препаратов в кишечнорастворимой оболочке, может существенно увеличить время их пребывания в желудке и тем самым время контакта со слизистой. Кроме того, если у пациента возникает ГЭР, увеличивается вероятность попадания НПВП в пищевод, приводящее к существенному увеличению времени воздействия принятого лекарства на слизистую пищевода. Определенное влияние НПВП могут оказывать на моторику ЖКТ, вызывая застой содержимого желудка и тем самым провоцируя рефлюкс.

Более существенные поражения пищевода при приеме НПВП могут иметь место у больных страдающих ГЭР или имеющих предпосылки (недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия пищевода) к рефлюксу. При существовании ГЭР прием НПВП способен вызывать развитие эрозий и язв слизистой пищевода и повышать риск пищеводного кровотечения. Выявлена взаимосвязь между длительным приемом НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) и развитием пептической стриктуры пищевода.

НПВП – ИНДУЦИРОВАННЫЕ ГАСТРОПАТИИ. Одна из наиболее изученных форм поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленных приемом НПВП. В развитии НПВП-индуцированных гастропатий принимают участие местные и системные влияния НПВП. Одним из ключевых звеньев контактного действия НПВП, кроме закисления слизистой оболочки, является блокада ферментных систем эпителиоцитов, разобщение процессов окислительного фосфолирирования и образования АТФ, приводящее к снижению устойчивости клеток к повреждающему действию кислотно–пептического фактора. Разобщение окислительного фосфолирирования приводит к уменьшению синтеза АТФ, ухудшению энергообеспечения слизистой оболочки желудка.

Гистологическое исследование биоптатов слизистой желудка при НПВП-индуцированных гастропатиях выявляет неспецифичные изменения, сходные с гистологической картиной «химического» гастрита. У большинства больных эта патология маскируется гистологическими проявлениями хронического антрального гастрита, ассоциированного с H.pylori. Характерной морфологической особенностью НПВП-индуцированных гастропатий является то, что язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой. Излюбленной локализацией эрозивных изменений слизистой оболочки желудка при НПВП- индуцированной гастропатии является антральный отдел желудка, в то время как для H.pylori – ассоциированных язвенной болезни, гастрите характерны гистологические изменения, указывающие на хронический активный гастрит.

Для НПВП- индуцированной гастропатии типично развитие эрозий, часто множественных или язв, чаще единичных небольшого размера и неглубоких, локализованных в антральном отделе желудка. В отличие от язвенной болезни, язвы двенадцатиперстной кишки встречаются реже. При НПВП-индуцированных язвах часто отсутствует или маловыраженная симптоматика, что может объясняться обезболивающим влиянием НПВП, а также концентрацией внимания больного на боли в пораженном органе (суставах, мышцах и др.).

Отсутствие субъективных симптомов не позволяет исключать наличие НПВП-индуцированной язвы желудка или ДПК, тем более, что «немые» язвы, вызванные приемом НПВП чаще бывают причиной желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с манифестными формами заболевания. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным достоверным методом диагностики НПВП-индуцированных гастропатий.

Особое внимание врача должно быть к пациентам, которые впервые начинают прием НПВП. НПВП- гастропатии чаще возникают в первые 1-3 месяца от начала приема лекарственных средств. Риск развития данной патологии у больных, благополучно перенесших первые месяцы приема НПВП, может оцениваться как относительно низкий. Пациенты, которые среагировали на НПВП развитием гастропатии склонны к частому рецидивированию заболевания в том случае, если прием препаратов, будет продолжен.

Феномен адаптации слизистой желудочно-кишечного тракта к воздействию НПВП возможен в редких случаях при появлении единичных эрозий и геморрагий в первые дни начала приема этих препаратов. Поверхностные изменения, возникающие у этих пациентов, в дальнейшем могут самостоятельно исчезать. В большинстве случаев изменения слизистой желудочно-кишечного тракта, как правило усугубляются и склонны к рецидивированию при повторных приемах НПВП. Рецидивирующий характер НПВП-индуцированных гастропатий определяет необходимость проведения профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП, независимо от его длительности.

Осложнения НПВП-индуцированных гастропатий. Кровотечения из верхних отделов ЖКТ относятся к наиболее частым и грозным. Несмотря на успехи в лечении язвенной болезни, достигнутые за последние годы и снижение количества хирургических вмешательств по поводу осложнений заболевания, количество кровотечений и смертность от них у больных с НПВП-гастропатиями остается достаточно высокой. Согласно статистическим данным 44% от всех госпитализаций по поводу кровотечения из верхних отделов ЖКТ приходится на пациентов старше 60 лет. Основной причиной тяжелых кровотечений является неконтролируемый прием аспирина и других НПВП лицами пожилого возраста.

Факторы риска желудочно-кишечных осложнений при использовании НПВП

Доказанные факторы риска	Вероятные факторы риска
Возраст старше 65 лет	Чаще у женщин
Язвенная болезнь желудка в анамнезе	Курение
Высокие дозы и/или частое использование НПВП	Злоупотребление алкоголем
Сопутствующее применение кортикостероидов	Инфицирование H.pylori
Длительное лечение с применением НПВП (более 3 месяцев)	Системные заболевания соединительной ткани

По данным систематических обзоров у 34,6% больных с острым желудочно-кишечным кровотечением – обнаруживается связь с приемом НПВП. Причем ряд исследований указывают еще более высокие показатели. По данным клиники общей хирургии Московской медицинской академии имени Сеченова за 15 лет количество желудочно-кишечных кровотечений увеличилось в 2,5 раза. Причем в 59% случаев была указана связь с приемом НПВП.

Характерной особенностью кровотечения из верхних отделов ЖКТ у больных на фоне приема НПВП является внезапность кровотечения на фоне отсутствия клиники поражения желудка. Как правило, кровотечение начинается со рвоты «кофейной гущей» или появления мелены. Одновременно резко ухудшается общее состояние больного. При этом отмечаются беспокойство или заторможенность, бледность, снижение артериального давления, тахикардия. Критическая гемодинамическая ситуация возникает при потере крови на уровне 40% от объема циркулирующей крови.

Эндоскопическая диагностика язвенных кровотечений обычно не представляет сложности. Однако при НПВП- индуцированных гастропатиях существуют сложности в установлении источника кровотечения. Эндоскопически выявляется большое количество подслизистых кровоизлияний, эритем и эрозий. Большинство эндоскопистов определяют эрозию как область кровоизлияний или неглубоких дефектов в слизистой оболочке с ядром некроза не более 3-5 мм в диаметре. Часто при НПВП- индуцированных гастропатиях развивается хроническое кровотечение, приводящее к анемии.

В развитии кровотечения при НПВП-индуцированных гастропатиях важную роль имеют факторы риска. Важнейшими среди факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительными факторами риска является прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, сопутствующий прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов, а также тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы.

Для уменьшения частоты развития опасных гастродуоденальных осложнений был создан новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы показали хороший анальгетический и противовоспалительный эффект. Эти данные позволили рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике. Во многих странах эти препараты используются так же часто, как и классические препараты. Наиболее целесообразно использование этих препаратов, когда имеется серьезный риск развития гастродуоденальных осложнений. Согласно рекомендациям Национального Института Клинических Исследований Великобритании, показанием для назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 является необходимость проведения длительной анальгетической и противовоспалительной терапии при наличии факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий.

Однако, использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 только снижает, но не устраняет полностью возможность развития опасных осложнений, особенно в группах больных, имеющих факторы риска развития данной патологии. Риск развития осложнений со стороны пищеварительной системы увеличивается при совместном прием селективных ЦОГ-2 ингибиторов и низких, антиагрегантных доз аспирина. Такая комбинация имеет место у большинства пациентов старше 65 лет, которые страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Проведенные исследования показали, что частота развития желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб совместно с антиагрегантными дозами аспирина, и у пациентов, получавших ибупрофен и диклофенак, практически не различалась и только благодаря комбинации препаратов с омепразолом позволило предотвратить развитие осложнений. Оценивая эти данные, следует сделать вывод, что если риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений очень высок, то наиболее адекватным методом профилактики данной патологии будет использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов в сочетании с мощными антисекреторными препаратами.

ЛЕЧЕНИЕ НПВП – ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОПАТИЙ.

Лечение НПВП-гастропатий представляет собой сложную задачу, поскольку НПВП являются основными средствами, которые назначают больным с многочисленными ревматическими, неврологическими и другими заболеваниями. В лечении НПВП-гастропатий используются антисекреторные препараты. Считается, что антациды как средства предупреждения и терапии НПВП-гастропатий себя не оправдали. В качестве приемлемого препарата, обладающего гастропротективными свойствами, способного ускорить заживление НПВП–индуцированных язв, предлагался сукральфат, однако по своей эффективности он уступает как антисекреторным препаратам, так и синтетическим аналогам простагландина Е 2 .

Синтетический аналог ПГЕ 1 мизопростол был создан специально для профилактики и лечения НПВП–гастропатий. Несмотря на существенную эффективность указанного гастропротектора, его применение при НПВП-индуцированных гастропатий часто вызывает возникновение диареи, чувства жжения за грудиной и в эпигастральной области. Неудобство применения (4 раза в день по 200 мкг), большое количество побочных эффектов и высокая стоимость ограничивают использование этого препарата. В настоящее время специалисты редко назначают мизопростол для профилактики НПВП–гастропатии, отдавая предпочтение ИПП.

Что касается назначения Н 2 –блокаторов в качестве средства предупреждения и терапии НПВП-индуцированных гастропатий, то мнения современных исследователей сходятся в том, что сравнительно продолжительное применение препаратов данной группы неизбежно вызывает гиперплазию энтерохромафинноподобных клеток (ECL-cells) и после их отмены наблюдается феномен «рикошета». При этом даже сверхвысокие дозы ранитидина (600 мг/сут) не предотвращают развития НПВП–индуцированных язв желудка.

Препаратом выбора в лечении НПВП-индуцированных гастропатий является омепразол. Омепразол является первым и хорошо изученным антисекреторным препаратом из группы ингибиторов протоновой помпы. Основным свойством омепразола является ингибиция кислотообразующей функции желудка путем угнетающего действия на внутриклеточный фермент Н /К -АТФазу (часто называемый протонной помпой). Омепразол снижает как базальную, так и стимулированную секрецию. Препарат концентрируется в кислом содержимом секреторных канальцев слизистой оболочки желудка, постепенно продвигаясь к париетальным клеткам. У поверхности клеточных мембран под влиянием соляной кислоты омепразол переходит в активную форму – сульфенамид, обладая тропностью к сульфгидрильным группам фермента Н / К -АТФазы.

Многочисленные исследования, проведенные на животных и здоровых добровольцах, продемонстрировали высокую антисекреторную активность омепразола, превосходящую таковую у Н 2 -блокаторов. Антисекреторный эффект после приема омепразола в дозе 20 мг наступает в течение первого часа, максимум действия – через 2 часа, ингибирование 50 %-ной максимальной секреции продолжается 24 часа. При исследованиях выявлены защитные свойства препарата в отношении слизистой оболочки желудка. Эффективность монотерапии омепразола при лечении желудочных и дуоденальных язв была объектом многочисленных исследований, в том числе в сравнительных испытаниях с Н 2 -блокаторами гистамина. В абсолютном большинстве исследований сроки рубцевания и процент зарубцевавшихся язв при применении омепразола превосходили таковые при использовании блокаторов гистаминовых рецепторов. Клинические проявления язвенной болезни, включая боли в эпигастральной зоне, на фоне приема омепразола также купировались быстрее, чем при лечении Н 2 -блокаторами.

Выявлена также способность омепразола отрицательно влиять на инфекцию НР. Омепразол в дозе 40 мг/сут, принимаемый на протяжении 28 дней, способен обеспечивать почти полную санацию антрального отдела от хеликобактерной инфекции (НР). Исчезновение бактерий было объяснено не непосредственным бактерицидным действием препарата, а подавлением жизнедеятельности микроорганизмов за счет изменения качества среды их обитания. Полученные данные послужили обоснованием для введения омепразола в схемы эрадикации НР. Многочисленные клинические испытания по изучению эффективности различных схем эрадикации НР доказали (уровень доказательности А) целесообразность применения омепразола и были приняты всеми конференциями в Маастрихте.

Проводились также исследования омепразола в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. В исследовании ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID – associated Ulcer Treatment) была сопоставлена эффективность омепрозола и ранитидина у 541 больного НПВС-гастропатией. Омепразол превосходил ранитидин и по профилактической и лечебное эффективности. Результаты исследований указывают на эффективность омепразола в дозе 40 мг/сут в рубцевании язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а в дозе 20 мг/сут достигается высокая степень профилактики рецидивов НПВС-гастропатии.

Омепразол демонстрирует терапевтическую активность при рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных состояниях. В качестве дополнительного средства он используется в лечении острого и хронического панкреатита. Еще одним важным качеством омепразола является низкая частота побочных эффектов при его применении. Благодаря своим терапевтическим и фармакоэкономическим свойствам омепразола приобрел широкую популярность у гастроэнтерологов.

1. При язвах или множественных эрозиях желудка или двенадцатиперстной кишки: основной курс лечения омепразол в дозе 40 мг/сутки 2 – 4 недели, поддерживающее лечение омепразол в дозе 40 мг/сутки 2 – 4 недели, затем прием по требованию;

2. При желудочно-кишечном кровотечении , вызванном приемом НПВП доза омепразола до остановки кровотечения составляет 80 мг/сутки, после остановки кровотечения – 40 мг/сутки на протяжении 4-6 недель с переходом на 20 мг/сутки на протяжении 4-х недель;

3. При ГЭР , вызванном приемом НПВП доза омепразола составляет 20мг/сутки на протяжении 2-4 недель с переходом на прием по требованию. При наличии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода доза омепразола составляет 40 мг/сутки на протяжении 4-6 недель с переходом на дозу 20 мг/сутки на протяжении 4- недель с переходом на прием по требованию;

4. При НПВП-индуцированной диспепсии доза омепразола составляет 20-40 мг/сутки 2 недели с переходом на прием по требованию.

Профилактика НПВП-индуцированных гастропатий

1. Первичная профилактика проводится при первом назначении НПВП. Желательно проведение эндоскопического исследования всем больным с факторами риска, а также пациентам, страдающим заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 больным, имеющим факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий. При наличии очень высокого риска развития серьезных осложнений – переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов с параллельным назначением профилактической дозы омепразола. Проведение эндоскопического контроля всем больным с факторами риска через 1-3 месяца после начала приема НПВП.

2. Вторичная профилактика (профилактика рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий при продолжении их приема НПВП) . Рекомендован переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов. При продолжении приема «классических» препаратов или нескольких средств (НПВП на фоне малых доз аспирина или в сочетании с глкокортикостероидами) – профилактический прием ИПП (омепразол 20 мг/сутки). При наличии очень высокого риска развития серьезных осложнении – переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов с параллельным назначением омепразола в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика рецидивов и лечение НПВП-индуцированных гастропатий должна проводиться в течение всего периода приема НПВП (4-6 недель и более при необходимости).

Заключение:

НПВП-индуцированная гастропатия остается актуальной проблемой, несмотря на внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2. Тот факт, что она часто имеет бессимптомное течение и может манифестировать ЖКК, диктует необходимость профилактического назначения гастропротективных препаратов. ИПП омепразол, является препаратом выбора в предупреждении развития НПВП-ассоциированных осложнений со стороны ЖКТ.